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DNA 甲基化对肝脏脂质代谢的表观遗传调控
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2023-06-06 , DOI: 10.1002/advs.202206068
Shirong Wang 1 , Lin Zha 1, 2 , Xin Cui 1 , Yu-Te Yeh 3 , Ruochuan Liu 4 , Jia Jing 1 , Huidong Shi 5 , Weiping Chen 6 , John Hanover 6 , Jun Yin 4 , Liqing Yu 3 , Bingzhong Xue 1 , Hang Shi 1
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尽管人们对脂肪肝疾病相关的遗传途径进行了广泛的研究,但人们对这些疾病背后的表观遗传机制知之甚少。 DNA甲基化是环境因素(例如饮食)和复杂疾病(例如非酒精性脂肪肝)之间的表观遗传联系。在此,旨在研究DNA甲基化在肝脏脂质代谢调节中的作用。发现高脂饮食 (HFD) 喂养的小鼠肝脏中 DNA 甲基化组发生动态变化,包括生物功能共受体 Beta-klotho ( Klb)启动子处 DNA 甲基化显着增加成纤维细胞生长因子 (FGF)15/19 和 FGF21。 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 1 和 3A 介导 HFD 诱导的Klb启动子甲基化。值得注意的是,HFD 通过泛素化介导的机制增强 DNMT1 蛋白的稳定性。肝脏特异性删除Dnmt1或3a会增加Klb表达并改善 HFD 诱导的肝脂肪变性。单核 RNA 测序分析揭示了Dnmt1缺陷肝细胞中参与脂肪酸氧化的途径。 Klb启动子的靶向去甲基化会增加Klb表达和脂肪酸氧化,从而减少肝脏脂质积累。 HFD 上调甲基转移酶可能会诱导Klb启动子过度甲基化,并随后下调Klb表达,导致肝脂肪变性的发生。

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