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Thermoresponsive Polypeptide Fused L-Asparaginase with Mitigated Immunogenicity and Enhanced Efficacy in Treating Hematologic Malignancies
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2023-06-04 , DOI: 10.1002/advs.202300469 Sanke Zhang 1 , Yuanzi Sun 1 , Longshuai Zhang 1 , Fan Zhang 1 , Weiping Gao 1
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2023-06-04 , DOI: 10.1002/advs.202300469 Sanke Zhang 1 , Yuanzi Sun 1 , Longshuai Zhang 1 , Fan Zhang 1 , Weiping Gao 1
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L-Asparaginase (ASP) is well-known for its excellent efficacy in treating hematological malignancies. Unfortunately, the intrinsic shortcomings of ASP, namely high immunogenicity, severe toxicity, short half-life, and poor stability, restrict its clinical usage. Poly(ethylene glycol) conjugation (PEGylation) of ASP is an effective strategy to address these issues, but it is not ideal in clinical applications due to complex chemical synthesis procedures, reduced ASP activity after conjugation, and pre-existing anti-PEG antibodies in humans. Herein, the authors genetically engineered an elastin-like polypeptide (ELP)-fused ASP (ASP-ELP), a core-shell structured tetramer predicted by AlphaFold2, to overcome the limitations of ASP and PEG-ASP. Notably, the unique thermosensitivity of ASP-ELP enables the in situ formation of a sustained-release depot post-injection with zero-order release kinetics over a long time. The in vitro and in vivo studies reveal that ASP-ELP possesses increased activity retention, improved stability, extended half-life, mitigated immunogenicity, reduced toxicity, and enhanced efficacy compared to ASP and PEG-ASP. Indeed, ASP-ELP treatment in leukemia or lymphoma mouse models of cell line-derived xenograft (CDX) shows potent anti-cancer effects with significantly prolonged survival. The findings also indicate that artificial intelligence (AI)-assisted genetic engineering is instructive in designing protein-polypeptide conjugates and may pave the way to develop next-generation biologics to enhance cancer treatment.
中文翻译：
具有减轻免疫原性和增强治疗血液恶性肿瘤功效的热响应性多肽融合L-天冬酰胺酶
L-天冬酰胺酶（ASP）以其在治疗血液恶性肿瘤方面的优异功效而闻名。但ASP本身存在的免疫原性高、毒性大、半衰期短、稳定性差等缺点限制了其临床应用。 ASP的聚乙二醇缀合（PEG化）是解决这些问题的有效策略，但由于化学合成过程复杂、缀合后ASP活性降低以及体内预先存在的抗PEG抗体，其在临床应用中并不理想。人类。在此，作者通过基因工程改造了类弹性蛋白多肽（ELP）融合的 ASP（ASP-ELP），这是 AlphaFold2 预测的核壳结构四聚体，以克服 ASP 和 PEG-ASP 的局限性。值得注意的是，ASP-ELP独特的热敏性使得注射后原位形成具有零级释放动力学的长效缓释库。体外和体内研究表明，与 ASP 和 PEG-ASP 相比，ASP-ELP 具有增加的活性保留、改善的稳定性、延长的半衰期、减轻的免疫原性、降低的毒性和增强的功效。事实上，在细胞系来源的异种移植物 (CDX) 的白血病或淋巴瘤小鼠模型中，ASP-ELP 治疗显示出有效的抗癌作用，并显着延长了生存期。研究结果还表明，人工智能（AI）辅助的基因工程对于设计蛋白质-多肽缀合物具有指导意义，并可能为开发下一代生物制剂以增强癌症治疗铺平道路。
更新日期：2023-06-04
中文翻译：
具有减轻免疫原性和增强治疗血液恶性肿瘤功效的热响应性多肽融合L-天冬酰胺酶
L-天冬酰胺酶（ASP）以其在治疗血液恶性肿瘤方面的优异功效而闻名。但ASP本身存在的免疫原性高、毒性大、半衰期短、稳定性差等缺点限制了其临床应用。 ASP的聚乙二醇缀合（PEG化）是解决这些问题的有效策略，但由于化学合成过程复杂、缀合后ASP活性降低以及体内预先存在的抗PEG抗体，其在临床应用中并不理想。人类。在此，作者通过基因工程改造了类弹性蛋白多肽（ELP）融合的 ASP（ASP-ELP），这是 AlphaFold2 预测的核壳结构四聚体，以克服 ASP 和 PEG-ASP 的局限性。值得注意的是，ASP-ELP独特的热敏性使得注射后原位形成具有零级释放动力学的长效缓释库。体外和体内研究表明，与 ASP 和 PEG-ASP 相比，ASP-ELP 具有增加的活性保留、改善的稳定性、延长的半衰期、减轻的免疫原性、降低的毒性和增强的功效。事实上，在细胞系来源的异种移植物 (CDX) 的白血病或淋巴瘤小鼠模型中，ASP-ELP 治疗显示出有效的抗癌作用，并显着延长了生存期。研究结果还表明，人工智能（AI）辅助的基因工程对于设计蛋白质-多肽缀合物具有指导意义，并可能为开发下一代生物制剂以增强癌症治疗铺平道路。
京公网安备 11010802027423号