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Aurones: A Promising Scaffold to Inhibit SARS-CoV-2 Replication
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2023-05-31 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.3c00249 Guilherme S Caleffi , Alice S Rosa 1 , Luana G de Souza , João L S Avelar , Sarah M R Nascimento , Vitor M de Almeida , Amanda R Tucci 1 , Vivian N Ferreira 1 , Alcides J M da Silva , Osvaldo A Santos-Filho , Milene D Miranda 1 , Paulo R R Costa
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2023-05-31 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.3c00249 Guilherme S Caleffi , Alice S Rosa 1 , Luana G de Souza , João L S Avelar , Sarah M R Nascimento , Vitor M de Almeida , Amanda R Tucci 1 , Vivian N Ferreira 1 , Alcides J M da Silva , Osvaldo A Santos-Filho , Milene D Miranda 1 , Paulo R R Costa
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Aurones are a small subgroup of flavonoids in which the basic C6–C3–C6 skeleton is arranged as (Z)-2-benzylidenebenzofuran-3(2H)-one. These compounds are structural isomers of flavones and flavonols, natural products reported as potent inhibitors of SARS-CoV-2 replication. Herein, we report the design, synthesis, and anti-SARS-CoV-2 activity of a series of 25 aurones bearing different oxygenated groups (OH, OCH3, OCH2OCH3, OCH2O, OCF2H, and OCH2C6H4R) at the A- and/or B-rings using cell-based screening assays. We observed that 12 of the 25 compounds exhibit EC50 < 3 μM (8e, 8h, 8j, 8k, 8l, 8m, 8p, 8q, 8r, 8w, 8x, and 8y), of which five presented EC50 < 1 μM (8h, 8m, 8p, 8q, and 8w) without evident cytotoxic effect in Calu-3 cells. The substitution of the A- and/or B-ring with OCH3, OCH2OCH3, and OCF2H groups seems beneficial for the antiviral activity, while the corresponding phenolic derivatives showed a significant decrease in the anti-SARS-CoV-2 activity. The most potent compound of the series, aurone 8q (EC50 = 0.4 μM, SI = 2441.3), is 2 to 3 times more effective than the polyphenolic flavonoids myricetin (2) and baicalein (1), respectively. Investigation of the five more active compounds as inhibitors of SARS-CoV-2 3CLpro based on molecular dynamic calculations suggested that these aurones should detach from the active site of 3CLpro, and, probably, they could bind to another SARS-CoV-2 protein target (either receptor or enzyme).
中文翻译：
Aurones：一种有前途的抑制 SARS-CoV-2 复制的支架
橙酮是黄酮类化合物的一个小亚组，其中基本的C 6 –C 3 –C 6骨架排列为( Z )-2-亚苄基苯并呋喃-3(2 H )-酮。这些化合物是黄酮和黄酮醇的结构异构体，据报道它们是天然产物，是 SARS-CoV-2 复制的有效抑制剂。在此，我们报告了一系列 25 个带有不同含氧基团（OH、OCH 3 、OCH 2 OCH 3 、OCH 2 O、OCF 2 H 和 OCH 2使用基于细胞的筛选测定法在 A 环和/或 B 环上检测 C 6 H 4 R)。我们观察到 25 种化合物中有 12 种表现出 EC 50 < 3 μM（ 8e 、 8h 、 8j 、 8k 、 8l 、 8m 、 8p 、 8q 、 8r 、 8w 、 8x和8y ），其中 5 种表现出 EC 50 < 1 μM ( 8h 、 8m 、 8p 、 8q和8w ) 在 Calu-3 细胞中没有明显的细胞毒性作用。用 OCH 3 、 OCH 2 OCH 3和 OCF 2 H 基团取代 A 环和/或 B 环似乎有利于抗病毒活性，而相应的酚类衍生物则显示出抗 SARS-CoV 的显着降低。 2 活动。该系列中最有效的化合物 aurone 8q （EC 50 = 0.4 μM，SI = 2441.3），其功效分别比多酚类黄酮杨梅素 ( 2 ) 和黄芩素 ( 1 ) 有效 2 至 3 倍。 基于分子动力学计算，对五种活性较高的化合物作为 SARS-CoV-2 3CL pro抑制剂的研究表明，这些橙酮应从 3CL pro的活性位点分离，并且可能与另一种 SARS-CoV-2 结合蛋白质靶标（受体或酶）。
更新日期：2023-05-31
中文翻译：
Aurones：一种有前途的抑制 SARS-CoV-2 复制的支架
橙酮是黄酮类化合物的一个小亚组，其中基本的C 6 –C 3 –C 6骨架排列为( Z )-2-亚苄基苯并呋喃-3(2 H )-酮。这些化合物是黄酮和黄酮醇的结构异构体，据报道它们是天然产物，是 SARS-CoV-2 复制的有效抑制剂。在此，我们报告了一系列 25 个带有不同含氧基团（OH、OCH 3 、OCH 2 OCH 3 、OCH 2 O、OCF 2 H 和 OCH 2使用基于细胞的筛选测定法在 A 环和/或 B 环上检测 C 6 H 4 R)。我们观察到 25 种化合物中有 12 种表现出 EC 50 < 3 μM（ 8e 、 8h 、 8j 、 8k 、 8l 、 8m 、 8p 、 8q 、 8r 、 8w 、 8x和8y ），其中 5 种表现出 EC 50 < 1 μM ( 8h 、 8m 、 8p 、 8q和8w ) 在 Calu-3 细胞中没有明显的细胞毒性作用。用 OCH 3 、 OCH 2 OCH 3和 OCF 2 H 基团取代 A 环和/或 B 环似乎有利于抗病毒活性，而相应的酚类衍生物则显示出抗 SARS-CoV 的显着降低。 2 活动。该系列中最有效的化合物 aurone 8q （EC 50 = 0.4 μM，SI = 2441.3），其功效分别比多酚类黄酮杨梅素 ( 2 ) 和黄芩素 ( 1 ) 有效 2 至 3 倍。 基于分子动力学计算，对五种活性较高的化合物作为 SARS-CoV-2 3CL pro抑制剂的研究表明，这些橙酮应从 3CL pro的活性位点分离，并且可能与另一种 SARS-CoV-2 结合蛋白质靶标（受体或酶）。
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