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新一代内源性OCT4诱导剂的开发及其体内抗衰老作用
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2023-05-24 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115513 Han Kang 1 , Sebastian Hasselbeck 2 , Katerina Taškova 3 , Nessa Wang 1 , Luuk N van Oosten 1 , Ralf Mrowka 4 , Jochen Utikal 5 , Miguel A Andrade-Navarro 3 , Jichang Wang 6 , Stefan Wölfl 1 , Xinlai Cheng 7
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鉴定能够替代转录因子的小分子一直是人类化学诱导多能干细胞（iPSC）生成过程中的一个长期挑战。最近的研究表明，主要多能性调节因子之一的 OCT4 的异位表达会损害 iPSC 的发育潜力，这凸显了寻找内源性 OCT4 诱导剂对于产生临床级人类 iPSC 的重要性。通过基于细胞的高通量筛选，我们发现了几种新的 OCT4 诱导化合物 (O4Is)。在这项工作中，我们制备了代谢稳定的类似物，包括 O4I4，它可以激活各种细胞系中的内源性 OCT4 和相关信号通路。通过将它们与由 SOX2、KLF4、MYC 和 LIN28（称为“CSKML”）组成的转录因子混合物相结合，我们无需外源 OCT4 即可将人类成纤维细胞重编程为稳定且真实的多能状态。 In和O4I4可延长寿命，表明OCT4诱导化合物在再生医学和返老还童疗法中的潜在应用。
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