背景：急性髓系白血病（AML）是最常见的血癌类型。 Fmslike 酪氨酸激酶 3 (FLT3) 是 III 类受体酪氨酸激酶家族的成员。 70-100% 的急性髓系白血病患者中发现 FLT3 过度表达。 FLT3内部串联重复改变（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）是AML中最常见的分子改变，FLT3已成为AML有前途的药物靶点。目的：设计并合成一系列具有酰胺键的6-苯基异恶唑并[3,4-b]吡啶-3-胺衍生物F1-F15作为FLT3抑制剂，以寻找治疗AML的新先导化合物。方法：我们通过将 RECAP 工具与基于 Gilde 的 Core-Hopping 工具相结合，设计了原始的支架跳跃方案，以设计基于 Linifanib 的新型 FLT3 抑制剂。组装的抑制剂根据 Glide 生成的对接分数进行排名。选择前10名中未公开的化合物来设计一系列6-苯基异恶唑并[3,4-b]吡啶-3-胺衍生物作为FLT3抑制剂。测定了十五种化合物对FLT3和FLT3-ITD的激酶抑制活性。结构修饰化合物 F1-F15 的抗肿瘤活性针对 MOLM-13 和 MV4-11、携带 FLT3-ITD 突变体的典型 FLT3 依赖性人 AML 细胞和不依赖 FLT3 的人宫颈癌细胞系 HL-60（包含广泛的-类型 FLT3)。结果：构效关系（SAR）分析表明，F14 在 1 mM 浓度下可分别抑制 FLT3 和 FLT3-ITD 52% 和 45.55%。 F14 对 FLT3 依赖性人急性髓系白血病 (AML) 细胞系 MOLM-13 和 MV4-11（含有 FLT3-ITD 突变体）表现出有效的活性，IC50 值分别为 2.558 μM 和 1.785 μM。 结论：F14可作为新型先导化合物进一步开发针对FLT3-ITD突变体的AML的FLT3抑制剂。



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