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CRISPR-Cas9 校正 LCA5 中的无义突变可挽救人视网膜类器官中的 lebercilin 表达和定位
Molecular Therapy - Methods & Clinical Development ( IF 4.6 ) Pub Date : 2023-05-17 , DOI: 10.1016/j.omtm.2023.05.012
Tess A V Afanasyeva 1, 2 , Dimitra Athanasiou 3 , Pedro R L Perdigao 3 , Kae R Whiting 1 , Lonneke Duijkers 1 , Galuh D N Astuti 1 , Jean Bennett 4 , Alejandro Garanto 1, 5 , Jacqueline van der Spuy 3 , Ronald Roepman 1 , Michael E Cheetham 3 , Rob W J Collin 1, 2
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莱伯西林编码基因的突变会导致莱伯先天性黑蒙最严重的形式之一，这是一种早发性视网膜疾病，会导致严重的视力障碍。在这里，我们报告了用于研究相关视网膜疾病的患者特异性细胞模型的生成。 CRISPR-Cas9 技术用于纠正患者来源的诱导多能干细胞 (iPSC) 中 (c.835C>T; p.Q279*) 的纯合无义变异。全基因组测序证明，基因校正（同基因）对照 iPSC 不存在脱靶编辑。我们将患者、基因校正和不相关的对照 iPSC 分化为三维视网膜样细胞，即所谓的视网膜类器官。我们观察到视蛋白和视紫红质在患者来源的类器官中错误定位到外核层，但在基因校正或不相关的对照类器官中没有观察到。我们还证实了基因校正类器官中lebercilin表达和沿着睫状轴丝定位的拯救。在这里，我们展示了将精确的单核苷酸基因编辑与 iPSC 衍生的视网膜类器官系统相结合，用于生成早发性视网膜疾病的细胞模型的潜力。
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