青蒿琥酯通过抑制成纤维细胞活化和诱导线粒体依赖性铁死亡来预防眼纤维化,The FASEB Journal

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青蒿琥酯通过抑制成纤维细胞活化和诱导线粒体依赖性铁死亡来预防眼纤维化
The FASEB Journal ( IF 4.4 ) Pub Date : 2023-05-09 , DOI: 10.1096/fj.202201867r
Jingyuan Liu _{1,

2} , Zheng Pan _{1,

2} , Boding Tong _{1,

2} , Cong Wang _{1,

2} , Jia Yang _{1,

2} , Jingling Zou _{1,

2} , Jikuan Jiang _{1,

2} , Lusi Zhang _{1,

2} , Bing Jiang _{1,

2}

Affiliation

青蒿琥酯，青蒿提取物的衍生物，最近有报道称可以减轻纤维化。在这里，在这项研究中，我们试图确定青蒿琥酯在兔青光眼滤过手术 (GFS) 模型中的抗纤维化作用，并阐明其潜在机制。我们的研究结果表明，青蒿琥酯结膜下注射通过抑制成纤维细胞活化和诱导铁死亡来减轻疱疹纤维化。对原代人眼成纤维细胞 (OFs) 的进一步机制研究表明，青蒿琥酯通过抑制 TGF-β1/SMAD2/3 和 PI3K/Akt 通路来消除成纤维细胞的活化，并通过诱导线粒体依赖性铁死亡来清除 OFs。在青蒿琥酯处理的 OF 中观察到线粒体功能障碍、线粒体分裂和铁依赖性线粒体脂质过氧化。此外，线粒体局部抗氧化剂抑制青蒿琥酯诱导的细胞死亡，表明线粒体在青蒿琥酯诱导的铁死亡中的关键作用。我们的研究还发现，青蒿琥酯处理后线粒体 GPX4 的表达下降，但其他形式的 GPX4 没有下降，线粒体 GPX4 过表达挽救了青蒿琥酯诱导的脂质过氧化和铁死亡。其他细胞铁死亡防御机制，包括细胞 FSP1 和 Nrf2，也被青蒿琥酯抑制。总之，我们的研究表明，青蒿琥酯通过消除成纤维细胞活化和诱导 OFs 中线粒体依赖性铁死亡来防止纤维化，这可能为眼纤维化提供潜在的治疗方法。我们的研究还发现，青蒿琥酯处理后线粒体 GPX4 的表达下降，但其他形式的 GPX4 没有下降，线粒体 GPX4 过表达挽救了青蒿琥酯诱导的脂质过氧化和铁死亡。其他细胞铁死亡防御机制，包括细胞 FSP1 和 Nrf2，也被青蒿琥酯抑制。总之，我们的研究表明，青蒿琥酯通过消除成纤维细胞活化和诱导 OFs 中线粒体依赖性铁死亡来防止纤维化，这可能为眼纤维化提供潜在的治疗方法。我们的研究还发现，青蒿琥酯处理后线粒体 GPX4 的表达下降，但其他形式的 GPX4 没有下降，线粒体 GPX4 过表达挽救了青蒿琥酯诱导的脂质过氧化和铁死亡。其他细胞铁死亡防御机制，包括细胞 FSP1 和 Nrf2，也被青蒿琥酯抑制。总之，我们的研究表明，青蒿琥酯通过消除成纤维细胞活化和诱导 OFs 中线粒体依赖性铁死亡来防止纤维化，这可能为眼纤维化提供潜在的治疗方法。

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Artesunate protects against ocular fibrosis by suppressing fibroblast activation and inducing mitochondria-dependent ferroptosis

Artesunate, a derivative from extracts of Artemisia annua, has recently been reported to alleviate fibrosis recently. Here, in this study, we sought to determine the anti-fibrosis effect of artesunate in rabbit glaucoma filtration surgery (GFS) model and illuminate underlying mechanisms. Our results showed that artesunate subconjunctival injection alleviated bleb fibrosis by inhibiting fibroblast activation and inducing ferroptosis. Further mechanistic investigation in primary human ocular fibroblasts (OFs) showed that artesunate abrogated fibroblast activation by inhibiting TGF-β1/SMAD2/3 and PI3K/Akt pathways and scavenged OFs by inducing mitochondria-dependent ferroptosis. Mitochondrial dysfunction, mitochondrial fission, and iron-dependent mitochondrial lipid peroxidation were observed in artesunate-treated OFs. Besides, mitochondria-localized antioxidants inhibited artesunate-induced cell death, suggesting a critical role of mitochondria in artesunate-induced ferroptosis. Our study also found that expression of mitochondrial GPX4 but no other forms of GPX4 was decreased after artesunate treatment and that mitochondrial GPX4 overexpression rescued artesunate-induced lipid peroxidation and ferroptosis. Other cellular ferroptosis defense mechanisms, including cellular FSP1 and Nrf2, were also inhibited by artesunate. In conclusion, our study demonstrated that artesunate protects against fibrosis through abrogation of fibroblast activation and induction of mitochondria-dependent ferroptosis in OFs, which may offer a potential treatment for ocular fibrosis.

更新日期：2023-05-09

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