NADPH 氧化酶 1 的预测结构确定了 ROS 生成的关键成分和抑制策略。,PLOS ONE

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NADPH 氧化酶 1 的预测结构确定了 ROS 生成的关键成分和抑制策略。
PLOS ONE ( IF 2.9 ) Pub Date : 2023-05-03 , DOI: 10.1371/journal.pone.0285206
Yezhou Liu _{1,

2} , Shiyu Liang ₁ , Danfeng Shi ₃ , Yue Zhang ₃ , Chen Bai ₃ , Richard D Ye _{1,

4}

Affiliation

NADPH 氧化酶 1 (NOX1) 主要在上皮细胞中表达，负责局部产生活性氧 (ROS)。通过专门操纵局部氧化还原微环境，NOX1 积极参与上皮免疫，尤其是结直肠和肺上皮细胞。为了揭示 NOX1 参与上皮免疫过程的结构基础，使用 RaptorX 深度学习模型建立了预测结构模型。预测的结构模型展示了一个 6 跨膜结构域结构、一个 FAD 结合域和一个 NADPH 结合/NOXO1 相互作用区域。关于该拟议模型的底物/辅因子结合方案与已发表的报告高度相关，并在我们的定点诱变分析中得到验证。一条电子传输链，从 NADPH 到 FAD 和两个血红素基团，得到了预测模型的很好支持。通过各种小分子 NOX1 抑制剂的分子对接分析和随后的实验验证，我们确定了有效的 NOX1 抑制的显着活性位点。具体而言，跨膜结构域中的LEU60、VAL71、MET181、LEU185、HIS208、PHE211、TYR214和TYR280形成活性口袋，用于插入小分子抑制剂抑制血红素基团之间的电子转移，从而影响细胞外ROS的产生。总而言之，我们的研究提供了结构信息，有助于阐明 NOX1 在上皮 ROS 生成中的作用，并阐明 NOX1 相关疾病的治疗方法的发展。我们确定了有效抑制 NOX1 的显着活性位点。具体而言，跨膜结构域中的LEU60、VAL71、MET181、LEU185、HIS208、PHE211、TYR214和TYR280形成活性口袋，用于插入小分子抑制剂抑制血红素基团之间的电子转移，从而影响细胞外ROS的产生。总而言之，我们的研究提供了结构信息，有助于阐明 NOX1 在上皮 ROS 生成中的作用，并阐明 NOX1 相关疾病的治疗方法的发展。我们确定了有效抑制 NOX1 的显着活性位点。具体而言，跨膜结构域中的LEU60、VAL71、MET181、LEU185、HIS208、PHE211、TYR214和TYR280形成活性口袋，用于插入小分子抑制剂抑制血红素基团之间的电子转移，从而影响细胞外ROS的产生。总而言之，我们的研究提供了结构信息，有助于阐明 NOX1 在上皮 ROS 生成中的作用，并阐明 NOX1 相关疾病的治疗方法的发展。从而影响细胞外 ROS 的产生。总而言之，我们的研究提供了结构信息，有助于阐明 NOX1 在上皮 ROS 生成中的作用，并阐明 NOX1 相关疾病的治疗方法的发展。从而影响细胞外 ROS 的产生。总而言之，我们的研究提供了结构信息，有助于阐明 NOX1 在上皮 ROS 生成中的作用，并阐明 NOX1 相关疾病的治疗方法的发展。

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A predicted structure of NADPH Oxidase 1 identifies key components of ROS generation and strategies for inhibition.

NADPH oxidase 1 (NOX1) is primarily expressed in epithelial cells and responsible for local generation of reactive oxygen species (ROS). By specifically manipulating the local redox microenvironment, NOX1 actively engages in epithelial immunity, especially in colorectal and pulmonary epithelia. To unravel the structural basis of NOX1 engaged epithelial immune processes, a predicted structure model was established using RaptorX deep learning models. The predicted structure model illustrates a 6-transmembrane domain structure, a FAD binding domain, and an NADPH binding/NOXO1 interacting region. The substrate/cofactor binding scheme with respect to this proposed model highly correlates with published reports and is verified in our site-directed mutagenesis assays. An electron transport chain, from NADPH to FAD and the two heme groups, was well supported by the predicted model. Through molecular docking analysis of various small molecule NOX1 inhibitors and subsequent experimental validation, we identified pronounced active sites for potent NOX1 inhibition. Specifically, LEU60, VAL71, MET181, LEU185, HIS208, PHE211, TYR214, and TYR280 in the transmembrane domain form an active pocket for insertion of the small molecule inhibitors to inhibit electron transfer between the heme groups, thus affecting extracellular ROS generation. Altogether, our study provides structural information to help elucidate the role of NOX1 in epithelial generation of ROS and sheds light on the development of therapeutics for NOX1 related illnesses.

更新日期：2023-05-03

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