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Prodrug Strategies for the Development of β-l-5-((E)-2-Bromovinyl)-1-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-(dioxolane-4-yl))uracil (l-BHDU) against Varicella Zoster Virus (VZV)
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-05-04 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00545 Uma S Singh 1 , Ananda K Konreddy 1 , Yugandhar Kothapalli 1 , Dongmei Liu 2 , Megan G Lloyd 2 , Vidya Annavarapu 1 , Catherine A White 1 , Michael G Bartlett 1 , Jennifer F Moffat 2 , Chung K Chu 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-05-04 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00545 Uma S Singh 1 , Ananda K Konreddy 1 , Yugandhar Kothapalli 1 , Dongmei Liu 2 , Megan G Lloyd 2 , Vidya Annavarapu 1 , Catherine A White 1 , Michael G Bartlett 1 , Jennifer F Moffat 2 , Chung K Chu 1
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Varicella zoster virus (VZV) establishes lifelong infection after primary disease and can reactivate. Several drugs are approved to treat VZV diseases, but new antivirals with greater potency are needed. Previously, we identified β-l-5-((E)-2-bromovinyl)-1-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-(dioxolane-4-yl))uracil (l-BHDU, 1), which had significant anti-VZV activity. In this communication, we report the synthesis and evaluation of numerous l-BHDU prodrugs: amino acid esters (14–26), phosphoramidates (33–34), long-chain lipids (ODE-l-BHDU-MP, 38, and HDP-l-BHDU-MP, 39), and phosphate ester prodrugs (POM-l-BHDU-MP, 41, and POC-l-BHDU-MP, 47). The amino acid ester l-BHDU prodrugs (l-phenylalanine, 16, and l-valine, 17) had a potent antiviral activity with EC50 values of 0.028 and 0.030 μM, respectively. The phosphate ester prodrugs POM-l-BHDU-MP and POC-l-BHDU-MP had a significant anti-VZV activity with EC50 values of 0.035 and 0.034 μM, respectively, and no cellular toxicity (CC50 > 100 μM) was detected. Out of these prodrugs, ODE-l-BHDU-MP (38) and POM-l-BHDU-MP (41) were selected for further evaluation in future studies.
中文翻译：
用于开发 β-1-5-((E)-2-溴乙烯基)-1-((2S,4S)-2-(羟甲基)-1,3-(二氧戊环-4-基))尿嘧啶的前药策略(l-BHDU) 对抗水痘带状疱疹病毒 (VZV)
水痘带状疱疹病毒（VZV）在原发性疾病后形成终身感染，并且可以重新激活。有几种药物已被批准用于治疗水痘带状疱疹病毒疾病，但需要更有效的新型抗病毒药物。之前，我们鉴定了β- l -5-(( E) -2-溴乙烯基)-1-((2S , 4S ) -2-(羟甲基)-1,3-(二氧戊环-4-基))尿嘧啶( l -BHDU, 1 )，其具有显着的抗VZV活性。在本次通讯中，我们报告了多种l -BHDU 前药的合成和评估：氨基酸酯 ( 14 – 26 )、氨基磷酸酯 ( 33 – 34 )、长链脂质 (ODE- l-BHDU-MP，38和HDP- 1- BHDU-MP，39 )，和磷酸酯前药(POM- 1- BHDU-MP，41和POC -1- BHDU-MP，47 )。氨基酸酯l -BHDU前药（l-苯丙氨酸，16和l-缬氨酸，17）具有有效的抗病毒活性，EC 50值分别为0.028 和0.030 μM。磷酸酯前药 POM- 1 -BHDU-MP 和 POC -1 -BHDU-MP 具有显着的抗 VZV 活性，EC 50值分别为 0.035 和 0.034 μM，并且未检测到细胞毒性（CC 50 > 100 μM）。在这些前药中，选择ODE- 1 -BHDU-MP ( 38 )和POM- 1 -BHDU-MP( 41 )用于未来研究中的进一步评估。
更新日期：2023-05-04
中文翻译：
用于开发 β-1-5-((E)-2-溴乙烯基)-1-((2S,4S)-2-(羟甲基)-1,3-(二氧戊环-4-基))尿嘧啶的前药策略(l-BHDU) 对抗水痘带状疱疹病毒 (VZV)
水痘带状疱疹病毒（VZV）在原发性疾病后形成终身感染，并且可以重新激活。有几种药物已被批准用于治疗水痘带状疱疹病毒疾病，但需要更有效的新型抗病毒药物。之前，我们鉴定了β- l -5-(( E) -2-溴乙烯基)-1-((2S , 4S ) -2-(羟甲基)-1,3-(二氧戊环-4-基))尿嘧啶( l -BHDU, 1 )，其具有显着的抗VZV活性。在本次通讯中，我们报告了多种l -BHDU 前药的合成和评估：氨基酸酯 ( 14 – 26 )、氨基磷酸酯 ( 33 – 34 )、长链脂质 (ODE- l-BHDU-MP，38和HDP- 1- BHDU-MP，39 )，和磷酸酯前药(POM- 1- BHDU-MP，41和POC -1- BHDU-MP，47 )。氨基酸酯l -BHDU前药（l-苯丙氨酸，16和l-缬氨酸，17）具有有效的抗病毒活性，EC 50值分别为0.028 和0.030 μM。磷酸酯前药 POM- 1 -BHDU-MP 和 POC -1 -BHDU-MP 具有显着的抗 VZV 活性，EC 50值分别为 0.035 和 0.034 μM，并且未检测到细胞毒性（CC 50 > 100 μM）。在这些前药中，选择ODE- 1 -BHDU-MP ( 38 )和POM- 1 -BHDU-MP( 41 )用于未来研究中的进一步评估。
京公网安备 11010802027423号