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促黑激素四肽 Ac-His-d-Phe-Arg-Trp-NH2 C 端 Trp 位置的 Ψ 和 χ 角约束导致 hMC1R 和 hMC4R 的有效和选择性激动剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-05-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01794 Yang Zhou 1 , Saghar Mowlazadeh Haghighi 1 , Jonathon R Sawyer 1 , Victor J Hruby 1 , Minying Cai 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-05-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01794 Yang Zhou 1 , Saghar Mowlazadeh Haghighi 1 , Jonathon R Sawyer 1 , Victor J Hruby 1 , Minying Cai 1
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黑皮质素受体 (MCR) 是调节重要生理功能的 G 蛋白偶联受体家族。然而,由于缺乏具有生物利用度的受体亚型选择性配体,针对 MCR 的药物开发受到潜在副作用的阻碍。在这里,我们报告了在非选择性原型四肽激动剂 Ac-His- d -Phe-Arg-Trp-NH 2的 C 末端 Trp 位置引入 Ψ 和 χ 角度约束的新合成途径。由于这些构象限制,肽1 (Ac-His- d -Phe-Arg-Aia) 对 hMC1R 显示出更高的选择性,对 hMC1R 的 EC 50为 11.2 nM,与其他 MCR 亚型相比,选择性至少高出 15 倍。肽3(Ac-His-p CF 3 - d -Phe-Arg-Aia) 是一种有效的选择性 hMC4R 激动剂,对 hMC4R 的 EC 50为 4.1 nM,选择性至少为九倍。分子对接研究表明,Ψ 和 χ 角度约束迫使 C 端 Aia 残基翻转并与 TM6 和 TM7 相互作用,我们假设这一特征会导致受体亚型选择性。
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更新日期:2023-05-03
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