促黑激素四肽 Ac-His-d-Phe-Arg-Trp-NH2 C 端 Trp 位置的 Ψ 和 χ 角约束导致 hMC1R 和 hMC4R 的有效和选择性激动剂,Journal of Medicinal Chemistry

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促黑激素四肽 Ac-His-d-Phe-Arg-Trp-NH2 C 端 Trp 位置的 Ψ 和 χ 角约束导致 hMC1R 和 hMC4R 的有效和选择性激动剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-05-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01794
Yang Zhou ₁ , Saghar Mowlazadeh Haghighi ₁ , Jonathon R Sawyer ₁ , Victor J Hruby ₁ , Minying Cai ₁

Affiliation

黑皮质素受体 (MCR) 是调节重要生理功能的 G 蛋白偶联受体家族。然而，由于缺乏具有生物利用度的受体亚型选择性配体，针对 MCR 的药物开发受到潜在副作用的阻碍。在这里，我们报告了在非选择性原型四肽激动剂 Ac-His- d -Phe-Arg-Trp-NH ₂的 C 末端 Trp 位置引入 Ψ 和 χ 角度约束的新合成途径。由于这些构象限制，肽1 (Ac-His- d -Phe-Arg-Aia) 对 hMC1R 显示出更高的选择性，对 hMC1R 的 EC ₅₀为 11.2 nM，与其他 MCR 亚型相比，选择性至少高出 15 倍。肽3（Ac-His-p CF ₃ - d -Phe-Arg-Aia) 是一种有效的选择性 hMC4R 激动剂，对 hMC4R 的 EC ₅₀为 4.1 nM，选择性至少为九倍。分子对接研究表明，Ψ 和 χ 角度约束迫使 C 端 Aia 残基翻转并与 TM6 和 TM7 相互作用，我们假设这一特征会导致受体亚型选择性。

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更新日期：2023-05-03

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