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SYVN1泛素化FoxO1诱导β-catenin核转位、PD-L1介导的转移和肝细胞癌的免疫逃避
Cellular Oncology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2023-04-26 , DOI: 10.1007/s13402-023-00811-y Wei Xie 1, 2 , Lei Shi 2 , Hu Quan 2 , Hua Xiao 2 , Jie Chen 2 , Jia Liu 2 , Jean de Dieu Habimana 3 , Rongqi Huang 3 , Jia Luo 2 , Pan Chen 2 , Zhiyuan Li 1, 3
Affiliation
背景
在非洲和亚洲,肝细胞癌 (HCC) 是最常诊断出的肝癌形式,其发病率很高。 SYVN1 在 HCC 中表达上调;然而,SYVN1 在免疫逃避中的生物学作用仍不清楚。
方法
采用RT-qPCR和Western blot检测肝癌细胞和组织中SYVN1及关键分子的表达水平。使用流式细胞术测定T细胞的比例,并使用ELISA测定法测定分泌的IFN-γ的量。通过 CCK-8 和集落形成测定来监测细胞活力。通过Transwell实验检测HCC细胞的转移特性。使用生物信息学分析、ChIP 和荧光素酶测定来研究 PD-L1 的转录调控。 Co-IP 用于检测 SYVN1 和 FoxO1 之间的直接相互作用以及 FoxO1 的泛素化。体外研究结果在异种移植和肺转移模型中得到验证。
结果
在 HCC 细胞和组织中,SYVN1 上调,而 FoxO1 下调。 SYVN1 敲低或 FoxO1 过表达可降低 PD-L1 表达,并抑制 HCC 细胞的免疫逃避、细胞生长和转移。从机制上讲,FoxO1 以不依赖或依赖 β-catenin 的方式调节 PD-L1 转录。功能研究进一步表明,SYVN1 通过促进泛素蛋白酶体依赖性 FoxO1 降解,促进免疫逃避、细胞增殖、迁移和侵袭。体内研究表明,SYVN1 沉默可抑制 HCC 细胞的免疫逃避和转移,这可能是通过 FoxO1/PD-L1 轴实现的。
结论
SYVN1 调节 FoxO1 泛素化以刺激 β-catenin 核转位并促进 PD-L1 介导的 HCC 转移和免疫逃避。
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