Colorectal cancer (CRC) ranks third in incidence and second in mortality worldwide. Metabolic disorders are known to be closely associated with CRC. Functional metabolomics aims to translate metabolomics-derived biomarkers to disease mechanisms. Previous work based on untargeted liquid chromatography identified 30 differential metabolites of CRC. Among them, only β-hydroxybutyrate (BHB) was elevated in CRC. Here, we first confirm the increased level of β-hydroxybutyrate by targeted metabolomic analysis using an independent cohort of 400 serum samples by UPLC-QQQ-MS/MS analysis. Using appropriate cell and animal models, we find that treatment with pathological levels of β-hydroxybutyrate expedites CRC proliferation and metastasis. Out of four major rate-limiting enzymes of ketolysis, only acetyl-coenzyme A acetyltransferase1 (ACAT1) expression is increased in paired human CRC tissues. These findings suggest probable clinical relevance for the functional implications of β-hydroxybutyrate in CRC. We demonstrate that β-hydroxybutyrate may exert its tumorigenic effects via regulation of ACAT1, due to induction of downstream isocitrate dehydrogenase1 (IDH1) acetylation. Genetic silencing of ACAT1 significantly suppresses the progression of CRC and abrogates the effects of β-hydroxybutyrate both in vitro and in vivo. Overall, this study suggests that targeting β-hydroxybutyrate and its major rate-limiting enzyme ACAT1 may provide a new avenue for therapeutic intervention in CRC.

结直肠癌 (CRC) 的发病率在全球排名第三，死亡率排名第二。已知代谢紊乱与 CRC 密切相关。功能代谢组学旨在将代谢组学衍生的生物标志物转化为疾病机制。之前基于非靶向液相色谱的工作鉴定了 30 种 CRC 的差异代谢物。其中，只有β-羟基丁酸（BHB）在CRC中升高。在这里，我们首先通过 UPLC-QQQ-MS/MS 分析使用 400 个血清样本的独立队列，通过靶向代谢组学分析确认 β-羟基丁酸水平升高。使用适当的细胞和动物模型，我们发现病理水平的 β-羟基丁酸治疗可加速 CRC 增殖和转移。在酮分解的四种主要限速酶中，在成对的人类 CRC 组织中，只有乙酰辅酶 A 乙酰转移酶 1 (ACAT1) 表达增加。这些发现表明 β-羟基丁酸盐在 CRC 中的功能影响可能具有临床相关性。我们证明，由于下游异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 乙酰化的诱导，β-羟基丁酸可能通过调节 ACAT1 发挥其致瘤作用。ACAT1 的遗传沉默显着抑制了 CRC 的进展，并在体外和体内消除了 β-羟基丁酸的作用。总的来说，这项研究表明，靶向 β-羟基丁酸及其主要限速酶 ACAT1 可能为 CRC 的治疗干预提供新途径。我们证明，由于下游异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 乙酰化的诱导，β-羟基丁酸可能通过调节 ACAT1 发挥其致瘤作用。ACAT1 的遗传沉默显着抑制了 CRC 的进展，并在体外和体内消除了 β-羟基丁酸的作用。总的来说，这项研究表明，靶向 β-羟基丁酸及其主要限速酶 ACAT1 可能为 CRC 的治疗干预提供新途径。我们证明，由于下游异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 乙酰化的诱导，β-羟基丁酸可能通过调节 ACAT1 发挥其致瘤作用。ACAT1 的遗传沉默显着抑制了 CRC 的进展，并在体外和体内消除了 β-羟基丁酸的作用。总的来说，这项研究表明，靶向 β-羟基丁酸及其主要限速酶 ACAT1 可能为 CRC 的治疗干预提供新途径。