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基因工程纳米囊泡通过 ADAR1 沉默和 PDL1 阻断来调动协同抗肿瘤免疫
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2023-04-23 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2023.04.011
Lei Ding 1 , Xiaolong Zhang 2 , Peiwen Yu 2 , Fang Peng 2 , Yupeng Sun 2 , Yanni Wu 2 , Zijin Luo 2 , Hongsheng Li 2 , Yongyi Zeng 2 , Ming Wu 2 , Xiaolong Liu 3
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越来越多的证据证明,负责检测内源性 RNA 种类的 RNA 编辑酶 ADAR1 与免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的不良反应或耐药性显着相关。在此,开发了一种基因工程纳米囊泡 (siAdar1-LNP@mPD1) 作为 RNA 干扰纳米工具,以克服肿瘤对 ICB 疗法的耐药性。针对 ADAR1 (siAdar1) 的小干扰 RNA 被包装到脂质纳米颗粒 (LNP) 中,并进一步涂有从过表达 PD1 的基因工程细胞中提取的质膜。 siAdar1-LNP@mPD1可以通过将PD1蛋白呈现在涂层膜上来阻断PD1/PDL1免疫抑制轴。此外,siAdar1可以通过设计的纳米囊泡有效地递送到癌细胞中,以沉默ADAR1的表达,从而导致I/II型干扰素(IFN-β/γ)的产生增加,并使癌细胞对分泌的效应细胞因子(例如IFN)更加敏感-γ 具有显着的细胞生长停滞。这些整合功能赋予siAdar1-LNP@mPD1强大而全面的抗肿瘤免疫力,通过对肿瘤免疫微环境的整体重塑,显着的肿瘤生长消退、远隔肿瘤预防和有效抑制肺转移证明了这一点。总的来说,我们提供了一种有前途的可转化策略,可以同时沉默 ADAR1 和阻断 PDL1 免疫检查点,以增强强大的抗肿瘤免疫力。

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