用于持续释放 IL-12 以避免免疫抑制性肿瘤微环境和 IL-12 相关毒性的多面纳米 DEV-IL,ACS Applied Materials & Interfaces

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用于持续释放 IL-12 以避免免疫抑制性肿瘤微环境和 IL-12 相关毒性的多面纳米 DEV-IL
ACS Applied Materials & Interfaces ( IF 8.3 ) Pub Date : 2023-04-17 , DOI: 10.1021/acsami.3c02934
Anjali Barnwal _{1,

2} , Surajit Ganguly ₃ , Jayanta Bhattacharyya _{1,

2}

Affiliation

白细胞介素 12 (IL-12) 通过增强 Th1/Th2 反应、促进细胞毒性 T 细胞 (CTL) 募集到肿瘤中、抑制肿瘤血管生成和消除肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制细胞，显示出强大的抗肿瘤活性。尽管取得了令人鼓舞的临床前和一些临床结果，但 IL-12 的进一步发展受到限制，因为在全身施用重组人 IL-12 的早期临床试验中观察到剂量限制性毒性。因此，旨在降低毒性和提高反应率的策略是未满足的需求。在这项研究中，IL-12 被包裹在源自被肿瘤抗原激活的成熟树突状细胞 (DEV) 的细胞外囊泡中。IL-12 封装的 DEV (DEV-IL) 通过促进 CD8 T 细胞、NK 细胞、和 DCs 并有效地耗尽 TME 中的免疫抑制细胞。DEV-IL 将 Th1/Th2 比率转向主导 Th1 细胞因子，这进一步导致血管生成的抑制。此外，DEV-IL 还通过增强 CTL 活性和脾脏中促炎细胞因子的水平来调节全身免疫。有趣的是，DEV-IL 不会产生在游离 IL-12 给药时观察到的肝脏和免疫毒性。因此，我们的研究将 DEV-IL 确立为持续递送细胞因子的有效平台，并可能成为治疗癌症的有前途的免疫治疗策略。DEV-IL 还通过增强 CTL 活性和脾脏中促炎细胞因子的水平来调节全身免疫。有趣的是，DEV-IL 不会产生在游离 IL-12 给药时观察到的肝脏和免疫毒性。因此，我们的研究将 DEV-IL 确立为持续递送细胞因子的有效平台，并可能成为治疗癌症的有前途的免疫治疗策略。DEV-IL 还通过增强 CTL 活性和脾脏中促炎细胞因子的水平来调节全身免疫。有趣的是，DEV-IL 不会产生在游离 IL-12 给药时观察到的肝脏和免疫毒性。因此，我们的研究将 DEV-IL 确立为持续递送细胞因子的有效平台，并可能成为治疗癌症的有前途的免疫治疗策略。

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Multifaceted Nano-DEV-IL for Sustained Release of IL-12 to Avert the Immunosuppressive Tumor Microenvironment and IL-12-Associated Toxicities

Interleukin-12 (IL-12) demonstrates potent antitumor activity by enhancing Th1/Th2 response, facilitating cytotoxic T-cell (CTL) recruitment into tumors, inhibiting tumor angiogenesis, and depleting immunosuppressive cells in the tumor microenvironment (TME). Despite having encouraging preclinical and some clinical results, further development of IL-12 is limited because dose-limiting toxicity is observed in early clinical trials with systemic administration of recombinant human IL-12. Hence, strategies aiming to lower the toxicity and to improve response rates are unmet needs. In this study, IL-12 was encapsulated in extracellular vesicles derived from mature dendritic cells (DEVs) activated with tumor antigens. IL-12-encapsulated DEVs (DEV-IL) delayed the growth of murine glioblastoma by facilitating the recruitment of CD8 T-cells, NK-cells, and DCs and effectively depleting immunosuppressive cells in the TME. DEV-IL shifted the Th1/Th2 ratio toward dominating Th1 cytokines which further led to the inhibition of angiogenesis. In addition, DEV-IL also modulated systemic immunity by enhancing CTL activity and the levels of proinflammatory cytokines in the spleen. Interestingly, DEV-IL did not impart hepatic and immunotoxicity which was observed with free IL-12 administration. Hence, our study established DEV-IL as a potent platform for the sustained delivery of cytokines and could be a promising immunotherapeutic strategy for the treatment of cancer.

更新日期：2023-04-17

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