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C 型尼曼匹克病小鼠模型中浦肯野细胞丢失之前的破坏性溶酶体代谢信号和神经发育缺陷
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2023-04-06 , DOI: 10.1038/s41598-023-32971-0 Sarah Kim 1 , Kathleen Ochoa 1 , Sierra E Melli 1 , Fawad A K Yousufzai 1 , Zerian D Barrera 2 , Aela A Williams 3 , Gianna McIntyre 1 , Esteban Delgado 1 , James N Bolish 3 , Collin M Macleod 4 , Mary Boghos 4 , Hayden P Lens 4 , Alex G Ramos 4 , Vincent B Wilson 2 , Kelly Maloney 1 , Zachary M Padron 1 , Amaal H Khan 1 , Rosa E Blanco 5 , Ileana Soto 4
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更新日期:2023-04-08
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2023-04-06 , DOI: 10.1038/s41598-023-32971-0 Sarah Kim 1 , Kathleen Ochoa 1 , Sierra E Melli 1 , Fawad A K Yousufzai 1 , Zerian D Barrera 2 , Aela A Williams 3 , Gianna McIntyre 1 , Esteban Delgado 1 , James N Bolish 3 , Collin M Macleod 4 , Mary Boghos 4 , Hayden P Lens 4 , Alex G Ramos 4 , Vincent B Wilson 2 , Kelly Maloney 1 , Zachary M Padron 1 , Amaal H Khan 1 , Rosa E Blanco 5 , Ileana Soto 4
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浦肯野细胞 (PC) 丢失发生在尼曼匹克 C 型 (NPC) 患者和动物模型的早期,这是一种由 Npc1 或Npc2基因突变引起的溶酶体贮积病。尽管 PC 的退化发生在 NPC 的早期,但人们对 NPC1 缺陷如何影响 PC 的出生后发育知之甚少。使用Npc1 nmf164小鼠模型,我们发现 NPC1 缺陷显着影响 PC 树突和突触的出生后发育。Npc1 nmf164的树突发育 PC 明显缺乏线粒体和溶酶体。此外,合成代谢 (mTORC1) 和分解代谢 (TFEB) 信号通路不仅受到干扰,而且在 NPC1 缺陷型 PC 中同时被激活,表明代谢平衡的丧失。我们还发现,在 10 号染色体上缺失磷酸酶和张力蛋白同源基因 ( Pten- cHet)(一种 mTORC1 抑制剂)的条件性杂合缺失小鼠显示出与Npc1缺陷小鼠相似的早期树突状改变。然而,与Npc1 nmf164小鼠相比,Pten-cHet 小鼠表现出 mTORC1 通路的过度激活,但对 TFEB 信号传导有强烈的抑制作用,并且在其出生后发育结束时树突状线粒体没有减少。我们的数据表明,破坏 PC 中的溶酶体代谢信号会导致树突状和突触发育缺陷,这些缺陷先于并促进它们在 NPC 中的早期退化。
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