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未折叠的蛋白质反应转录因子 XBP1s 通过改善突触功能和蛋白质稳态来改善阿尔茨海默病
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2023-04-04 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2023.03.028
Claudia Duran-Aniotz 1 , Natalia Poblete 2 , Catalina Rivera-Krstulovic 2 , Álvaro O Ardiles 3 , Mei Li Díaz-Hung 2 , Giovanni Tamburini 2 , Carleen Mae P Sabusap 4 , Yannis Gerakis 2 , Felipe Cabral-Miranda 5 , Javier Diaz 2 , Matias Fuentealba 2 , Diego Arriagada 2 , Ernesto Muñoz 6 , Sandra Espinoza 2 , Gabriela Martinez 2 , Gabriel Quiroz 2 , Pablo Sardi 7 , Danilo B Medinas 2 , Darwin Contreras 8 , Ricardo Piña 8 , Mychael V Lourenco 9 , Felipe C Ribeiro 9 , Sergio T Ferreira 10 , Carlos Rozas 8 , Bernardo Morales 8 , Lars Plate 4 , Christian Gonzalez-Billault 6 , Adrian G Palacios 3 , Claudio Hetz 11
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蛋白质稳态网络缓冲能力的改变是阿尔茨海默病(AD)的一个新特征,突出了内质网(ER)应激的发生。未折叠蛋白反应(UPR)是内质网应对蛋白质折叠应激的主要适应性途径。肌醇需求酶 1 (IRE1) 作为中央 ER 应激传感器,通过控制转录因子 X-box 结合蛋白 1 (XBP1) 的表达来建立适应性和修复程序。为了人为地增强 AD 大脑中 UPR 的适应能力,我们开发了在大脑中表达 XBP1 活性形式的策略。使用转基因小鼠在神经系统中过度表达 XBP1 可减少淀粉样蛋白沉积物的负载并保留突触和认知功能。此外,使用腺相关载体将 XBP1 局部递送到 5xFAD 小鼠的海马中,改善了不同的 AD 特征。 XBP1 表达纠正了 AD 模型中观察到的大部分蛋白质组改变,恢复了几种突触蛋白和参与肌动蛋白细胞骨架调节和轴突生长的因子的水平。我们的结果说明了靶向 UPR 依赖性基因表达程序作为改善 AD 特征和维持突触功能的策略的治疗潜力。
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