<br>纳摩尔 DCAF1 小分子配体的发现,Journal of Medicinal Chemistry

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纳摩尔 DCAF1 小分子配体的发现
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-03-22 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c02132
Alice Shi Ming Li _{1,

2,

3} , Serah Kimani _{1,

4} , Brian Wilson ₂ , Mahmoud Noureldin _{2,

3} , Héctor González-Álvarez _{2,

3} , Ahmed Mamai ₂ , Laurent Hoffer ₂ , John P Guilinger ₅ , Ying Zhang ₅ , Moritz von Rechenberg ₆ , Jeremy S Disch ₆ , Christopher J Mulhern ₆ , Belinda L Slakman ₆ , John W Cuozzo ₆ , Aiping Dong ₁ , Gennady Poda _{2,

7} , Mohammed Mohammed ₂ , Punit Saraon ₂ , Manish Mittal ₈ , Pratik Modh ₈ , Vaibhavi Rathod ₈ , Bhashant Patel ₈ , Suzanne Ackloo ₁ , Vijayaratnam Santhakumar ₁ , Magdalena M Szewczyk ₁ , Dalia Barsyte-Lovejoy _{1,

3} , Cheryl H Arrowsmith _{1,

4,

9} , Richard Marcellus ₂ , Marie-Aude Guié ₅ , Anthony D Keefe ₅ , Peter J Brown ₁ , Levon Halabelian _{1,

3} , Rima Al-Awar _{2,

3,

10} , Masoud Vedadi _{1,

2,

3}

Affiliation

DCAF1 是两种不同 E3 连接酶（CRL4 ^DCAF1和 EDVP）的底物受体，在蛋白质降解中发挥着关键的生理作用，被认为是多种癌症的药物靶点。 DCAF1 拮抗剂可用于开发癌症和病毒治疗疗法。我们使用 DCAF1 的 WDR 结构域筛选包含 1140 亿个化合物的 DNA 编码库 (DEL)，并使用相似性搜索和机器学习识别候选化合物。由此发现了一种 SPR KD_为11 μM 的化合物 (Z1391232269)。结构引导的命中优化导致 OICR-8268 ( 26e ) 的发现，通过细胞热位移测定 (CETSA) 测量，其 SPR K _D为 38 nM，细胞靶标结合 EC ₅₀为 10 μM。 OICR-8268 是一种出色的工具化合物，可用于开发用于癌症治疗的下一代 DCAF1 配体、进一步研究 DCAF1 在细胞中的功能以及开发基于 DCAF1 的 PROTAC。

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更新日期：2023-03-22

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