Osteoclasts are primary bone-resorbing cells, and receptor-activated NF-kB ligand (RANKL) stimulation is the key driver of osteoclast differentiation. During late-stage differentiation, osteoclasts become multinucleated and enlarged (so-called “maturation”), suggesting their need to adapt to changing metabolic demands and a substantial increase in size. Here, we demonstrate that immunoglobulin superfamily 11 (IgSF11), which is required for osteoclast differentiation through an association with the postsynaptic scaffolding protein PSD-95, regulates osteoclast differentiation by controlling the activity of pyruvate kinase M isoform 2 (PKM2). By using a system that directly induces the activation of IgSF11 in a controlled manner, we identified PKM2 as a major IgSF11-induced tyrosine-phosphorylated protein. IgSF11 activates multiple Src family tyrosine kinases (SFKs), including c-Src, Fyn, and HcK, which phosphorylate PKM2 and thereby inhibit PKM2 activity. Consistently, IgSF11-deficient cells show higher PKM2 activity and defective osteoclast differentiation. Furthermore, inhibiting PKM2 activities with the specific inhibitor Shikonin rescues the impaired osteoclast differentiation in IgSF11-deficient cells, and activating PKM2 with the specific activator TEPP46 suppresses osteoclast differentiation in wild-type cells. Moreover, PKM2 activation further suppresses osteoclastic bone loss without affecting bone formation in vivo. Taken together, these results show that IgSF11 controls osteoclast differentiation through PKM2 activity, which is a metabolic switch necessary for optimal osteoclast maturation.

破骨细胞是主要的骨吸收细胞，受体激活的 NF-kB 配体 (RANKL) 刺激是破骨细胞分化的关键驱动因素。在晚期分化过程中，破骨细胞变成多核细胞并变大（所谓的“成熟”），这表明它们需要适应不断变化的代谢需求和体积的大幅增加。在这里，我们证明免疫球蛋白超家族 11 (IgSF11) 是破骨细胞分化所必需的，它通过与突触后支架蛋白 PSD-95 的结合，通过控制丙酮酸激酶 M 亚型 2 (PKM2) 的活性来调节破骨细胞分化。通过使用以受控方式直接诱导 IgSF11 激活的系统，我们将 PKM2 鉴定为主要的 IgSF11 诱导的酪氨酸磷酸化蛋白。IgSF11 激活多种 Src 家族酪氨酸激酶 (SFK)，包括 c-Src、Fyn 和 HcK，它们磷酸化 PKM2，从而抑制 PKM2 活性。一致地，IgSF11 缺陷细胞显示出更高的 PKM2 活性和破骨细胞分化缺陷。此外，用特异性抑制剂紫草素抑制 PKM2 活性可挽救 IgSF11 缺陷细胞中受损的破骨细胞分化，用特异性激活剂 TEPP46 激活 PKM2 可抑制野生型细胞中的破骨细胞分化。此外，PKM2 激活进一步抑制破骨细胞骨丢失而不影响体内骨形成。总之，这些结果表明 IgSF11 通过 PKM2 活性控制破骨细胞分化，这是最佳破骨细胞成熟所必需的代谢转换。磷酸化 PKM2 从而抑制 PKM2 活性。一致地，IgSF11 缺陷细胞显示出更高的 PKM2 活性和破骨细胞分化缺陷。此外，用特异性抑制剂紫草素抑制 PKM2 活性可挽救 IgSF11 缺陷细胞中受损的破骨细胞分化，用特异性激活剂 TEPP46 激活 PKM2 可抑制野生型细胞中的破骨细胞分化。此外，PKM2 激活进一步抑制破骨细胞骨丢失而不影响体内骨形成。总之，这些结果表明 IgSF11 通过 PKM2 活性控制破骨细胞分化，这是最佳破骨细胞成熟所必需的代谢转换。磷酸化 PKM2 从而抑制 PKM2 活性。一致地，IgSF11 缺陷细胞显示出更高的 PKM2 活性和破骨细胞分化缺陷。此外，用特异性抑制剂紫草素抑制 PKM2 活性可挽救 IgSF11 缺陷细胞中受损的破骨细胞分化，用特异性激活剂 TEPP46 激活 PKM2 可抑制野生型细胞中的破骨细胞分化。此外，PKM2 激活进一步抑制破骨细胞骨丢失而不影响体内骨形成。总之，这些结果表明 IgSF11 通过 PKM2 活性控制破骨细胞分化，这是最佳破骨细胞成熟所必需的代谢转换。IgSF11 缺陷细胞表现出较高的 PKM2 活性和破骨细胞分化缺陷。此外，用特异性抑制剂紫草素抑制 PKM2 活性可挽救 IgSF11 缺陷细胞中受损的破骨细胞分化，用特异性激活剂 TEPP46 激活 PKM2 可抑制野生型细胞中的破骨细胞分化。此外，PKM2 激活进一步抑制破骨细胞骨丢失而不影响体内骨形成。总之，这些结果表明 IgSF11 通过 PKM2 活性控制破骨细胞分化，这是最佳破骨细胞成熟所必需的代谢转换。IgSF11 缺陷细胞表现出较高的 PKM2 活性和破骨细胞分化缺陷。此外，用特异性抑制剂紫草素抑制 PKM2 活性可挽救 IgSF11 缺陷细胞中受损的破骨细胞分化，用特异性激活剂 TEPP46 激活 PKM2 可抑制野生型细胞中的破骨细胞分化。此外，PKM2 激活进一步抑制破骨细胞骨丢失而不影响体内骨形成。总之，这些结果表明 IgSF11 通过 PKM2 活性控制破骨细胞分化，这是最佳破骨细胞成熟所必需的代谢转换。用特异性激活剂 TEPP46 激活 PKM2 可抑制野生型细胞的破骨细胞分化。此外，PKM2 激活进一步抑制破骨细胞骨丢失而不影响体内骨形成。总之，这些结果表明 IgSF11 通过 PKM2 活性控制破骨细胞分化，这是最佳破骨细胞成熟所必需的代谢转换。用特异性激活剂 TEPP46 激活 PKM2 可抑制野生型细胞的破骨细胞分化。此外，PKM2 激活进一步抑制破骨细胞骨丢失而不影响体内骨形成。总之，这些结果表明 IgSF11 通过 PKM2 活性控制破骨细胞分化，这是最佳破骨细胞成熟所必需的代谢转换。