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选择性大麻素 CB2 受体激活的结构基础
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-03-15 , DOI: 10.1038/s41467-023-37112-9
Xiaoting Li 1 , Hao Chang 1, 2 , Jara Bouma 3 , Laura V de Paus 4 , Partha Mukhopadhyay 5 , Janos Paloczi 5 , Mohammed Mustafa 6 , Cas van der Horst 3 , Sanjay Sunil Kumar 3 , Lijie Wu 1, 2 , Yanan Yu 1, 2 , Richard J B H N van den Berg 4 , Antonius P A Janssen 4 , Aron Lichtman 6 , Zhi-Jie Liu 1, 2 , Pal Pacher 5 , Mario van der Stelt 4 , Laura H Heitman 3 , Tian Hua 1, 2
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更新日期：2023-03-15
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-03-15 , DOI: 10.1038/s41467-023-37112-9
Xiaoting Li 1 , Hao Chang 1, 2 , Jara Bouma 3 , Laura V de Paus 4 , Partha Mukhopadhyay 5 , Janos Paloczi 5 , Mohammed Mustafa 6 , Cas van der Horst 3 , Sanjay Sunil Kumar 3 , Lijie Wu 1, 2 , Yanan Yu 1, 2 , Richard J B H N van den Berg 4 , Antonius P A Janssen 4 , Aron Lichtman 6 , Zhi-Jie Liu 1, 2 , Pal Pacher 5 , Mario van der Stelt 4 , Laura H Heitman 3 , Tian Hua 1, 2
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临床上研究大麻素 CB 2受体 (CB 2 R) 激动剂作为治疗剂。然而，它们的分子作用方式尚不完全清楚。在这里，我们报告了 CB 2 R 激动剂LEI-102 的发现，它与其他三种 CBR 配体（APD371、HU308 和 CP55,940）结合使用，通过结合动力学、定点研究选择性 CB 2 R 激活诱变和冷冻电镜研究。我们确定了 CB 2的关键残基R激活。高度亲脂性的 HU308 和内源性大麻素，但不是极性更强的 LEI-102、APD371 和 CP55,940，通过 TM1-TM7 中的膜通道到达结合袋。LEI-102 有利的理化特性使口服药物在化疗引起的肾病模型中具有疗效。本研究描述了选择性激动剂激活 CB 2 R的分子机制，并强调了亲脂性在 CB 2 R 结合中的作用。这可能对 GPCR 药物设计有影响，并阐明它们被内源性配体激活。
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