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刽子手半胱天冬酶在化疗诱导的细胞凋亡过程中限制线粒体 RNA 驱动的 I 型 IFN 诱导
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-03-14 , DOI: 10.1038/s41467-023-37146-z Shane T Killarney 1 , Rachel Washart 1 , Ryan S Soderquist 1 , Jacob P Hoj 1 , Jamie Lebhar 1 , Kevin H Lin 1, 2 , Kris C Wood 1
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在细胞凋亡过程中,线粒体外膜透化(MOMP)使某些线粒体基质大分子逃逸到细胞质中。然而,线粒体 RNA (mtRNA) 在细胞凋亡过程中的命运尚不清楚。在这里,我们证明 MOMP 导致 mtRNA 的细胞质释放,并且刽子手 caspase-3 和 -7 (casp3/7) 阻止细胞质 mtRNA 触发炎症信号传导。在遗传或药理学 casp3/7 抑制的情况下,细胞凋亡损伤会导致 mtRNA 激活 MDA5/MAVS/IRF3 通路,从而驱动 I 型干扰素 (IFN) 信号传导。该通路足以在缺乏完整 cGAS/STING 信号通路的免疫冷癌症模型中激活肿瘤固有的 I 型 IFN 信号传导,促进 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤免疫,并克服体内抗 PD1 耐药性。因此,casp3/7的一个关键功能是抑制mtRNA胞质释放引起的炎症,对该通路的药理学调节可增加化疗诱导的细胞凋亡的免疫原性。
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