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氧甾醇结合蛋白 (OSBP) 和 OSBP 相关蛋白 4 配体结合的构效关系
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-03-14 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01025 Zachary C Severance 1, 2 , Juan I Nuñez 1 , Anh T Le-McClain 1 , Cori A Malinky 1 , Ryan C Bensen 1 , Robert S Fogle 2 , Gianni W Manginelli 1 , Sophia H Sakers 1 , Emily C Falcon 2 , Richard Hoang Bui 2 , Kevin J Snead 1 , Christina R Bourne 1 , Anthony W G Burgett 1, 2, 3
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氧甾醇结合蛋白 (OSBP) 和 OSBP 相关蛋白 4 (ORP4) 已成为抗病毒和精准癌症药物开发中的潜在药物靶点。多种结构多样的小分子通过靶向 OSBP/ORP 蛋白家族发挥作用，包括抗病毒类固醇化合物 OSW-1 和 T-00127-HEV2。在这里，描述了氧甾醇和相关化合物与人 OSBP 和 ORP4 结合的结构-活性关系。在不同侧链位置（即 C-20、C-24、C-25 和 C-27）（但 C-22 除外）具有羟基化的氧甾醇可与 OSBP 和 ORP4 产生高亲和力相互作用。具有不同甾醇侧链的 20( S )-羟基胆固醇类似物文库表明，OSBP 和 ORP4 相互作用不能很好地耐受侧链长度修饰。这种侧链要求与 T-00127-HEV2（一种缺乏侧链的甾体化合物）的高亲和力结合相矛盾。结合结果与使用 OSBP 和 ORP4 同源模型的对接研究相结合，表明类固醇配体与 OSBP 和 ORP4 结合有多种模式。
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