Oncogene ( IF 6.9 ) Pub Date : 2023-03-11 , DOI: 10.1038/s41388-023-02631-8
Gamze Kuser-Abali 1 , Youfang Zhang 1, 2 , Pacman Szeto 1, 2 , Peinan Zhao 1 , Samar Masoumi-Moghaddam 1 , Clare G Fedele 3 , Isobel Leece 1 , Cheng Huang 4 , Jen G Cheung 1, 2 , Malaka Ameratunga 1, 2 , Fumihito Noguchi 1 , Miles C Andrews 1, 2 , Nicholas C Wong 1, 5 , Ralf B Schittenhelm 4 , Mark Shackleton 1, 2
|
癌症中的细胞异质性与疾病进展和治疗反应有关，尽管调节肿瘤内不同细胞状态的机制尚不清楚。我们将黑色素色素含量确定为黑色素瘤细胞异质性的主要来源，并比较了高色素 (HPC) 和低色素黑色素瘤细胞 (LPC) 的 RNAseq 数据，表明 EZH2 是这些状态的主要调节因子。发现 EZH2 蛋白在 LPC 中上调，并与色素沉着的黑色素瘤患者的黑色素沉积呈负相关。令人惊讶的是，尽管完全抑制了甲基转移酶活性，但传统的 EZH2 甲基转移酶抑制剂 GSK126 和 EPZ6438 对 LPC 存活、克隆形成和色素沉着没有影响。相比之下，EZH2 通过 siRNA 沉默或通过 DZNep 或 MS1943 降解抑制 LPC 的生长并诱导 HPC。由于蛋白酶体抑制剂 MG132 在 HPC 中诱导 EZH2 蛋白，我们评估了 HPC 与 LPC 中的泛素途径蛋白。生化分析和动物研究表明，在 LPC 中，E2 结合酶 UBE2L6 与 E3 连接酶 UBR4 合作消耗 EZH2 蛋白，通过 EZH2 的 K381 残基泛素化，并通过 UHRF1 介导的 CpG 甲基化在 LPC 中下调。靶向 UHRF1/UBE2L6/UBR4 介导的 EZH2 调节提供了在常规 EZH2 甲基转移酶抑制剂无效的情况下调节该癌蛋白活性的潜力。生化分析和动物研究表明，在 LPC 中，E2 结合酶 UBE2L6 与 E3 连接酶 UBR4 合作消耗 EZH2 蛋白，通过 EZH2 的 K381 残基泛素化，并通过 UHRF1 介导的 CpG 甲基化在 LPC 中下调。靶向 UHRF1/UBE2L6/UBR4 介导的 EZH2 调节提供了在常规 EZH2 甲基转移酶抑制剂无效的情况下调节该癌蛋白活性的潜力。生化分析和动物研究表明，在 LPC 中，E2 结合酶 UBE2L6 与 E3 连接酶 UBR4 合作消耗 EZH2 蛋白，通过 EZH2 的 K381 残基泛素化，并通过 UHRF1 介导的 CpG 甲基化在 LPC 中下调。靶向 UHRF1/UBE2L6/UBR4 介导的 EZH2 调节提供了在常规 EZH2 甲基转移酶抑制剂无效的情况下调节该癌蛋白活性的潜力。
"点击查看英文标题和摘要"
京公网安备 11010802027423号