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新型环磷酸盐前药吉西他滨的设计、合成及抗癌评价
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-03-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00006
Liang Zhang 1, 2 , Kangjing Qi 1 , Jie Xu 3, 4 , Yan Xing 5 , Xuejian Wang 6 , Ling Tong 3 , Zengguo He 1 , Wenfang Xu 5 , Xiaoyang Li 1, 2, 5 , Yuqi Jiang 1, 2, 5
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-03-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00006
Liang Zhang 1, 2 , Kangjing Qi 1 , Jie Xu 3, 4 , Yan Xing 5 , Xuejian Wang 6 , Ling Tong 3 , Zengguo He 1 , Wenfang Xu 5 , Xiaoyang Li 1, 2, 5 , Yuqi Jiang 1, 2, 5
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ProTide和环磷酸酯是克服核苷类药物局限性的两种成功的前体药物技术,其中环磷酸酯策略尚未广泛应用于吉西他滨的优化。在此,我们设计了一系列新型 ProTide 和吉西他滨环磷酸酯前药。环磷酸酯衍生物18c表现出比阳性对照 NUC-1031 高得多的抗增殖活性,对多种癌细胞的IC 50为 3.6–19.2 nM。18c的代谢途径表明18c的生物活性代谢物可延长其抗肿瘤活性。更重要的是,我们首次分离了吉西他滨环磷酸酯前药的两种 P 手性非对映体,揭示了它们相似的细胞毒性和代谢特征。18c在 22Rv1 和 BxPC-3 异种移植肿瘤模型中均显示出显着的体内抗肿瘤活性。这些结果表明,化合物18c是一种很有前途的抗肿瘤候选药物,可用于治疗人类去势抵抗性前列腺癌和胰腺癌。
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更新日期:2023-03-03
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