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用于癌症免疫治疗的选择性 IKZF2 胶降解剂的发现和表征
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-03-01 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.02.005
Simone Bonazzi 1 , Eva d'Hennezel 1 , Rohan E J Beckwith 1 , Lei Xu 1 , Aleem Fazal 1 , Anna Magracheva 1 , Radha Ramesh 1 , Artiom Cernijenko 1 , Brandon Antonakos 1 , Hyo-Eun C Bhang 1 , Roxana García Caro 1 , Jennifer S Cobb 1 , Elizabeth Ornelas 2 , Xiaolei Ma 2 , Charles A Wartchow 2 , Matthew C Clifton 2 , Ry R Forseth 3 , Bethany Hughes Fortnam 1 , Hongbo Lu 1 , Alfredo Csibi 1 , Jennifer Tullai 1 , Seth Carbonneau 1 , Noel M Thomsen 1 , Jay Larrow 1 , Barbara Chie-Leon 2 , Dominik Hainzl 1 , Yi Gu 1 , Darlene Lu 1 , Matthew J Meyer 1 , Dylan Alexander 1 , Jacqueline Kinyamu-Akunda 3 , Catherine A Sabatos-Peyton 1 , Natalie A Dales 1 , Frédéric J Zécri 1 , Rishi K Jain 1 , Janine Shulok 1 , Y Karen Wang 1 , Karin Briner 1 , Jeffery A Porter 1 , John A Tallarico 1 , Jeffrey A Engelman 1 , Glenn Dranoff 1 , James E Bradner 1 , Michael Visser 1 , Jonathan M Solomon 1
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更新日期：2023-03-01
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-03-01 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.02.005
Simone Bonazzi 1 , Eva d'Hennezel 1 , Rohan E J Beckwith 1 , Lei Xu 1 , Aleem Fazal 1 , Anna Magracheva 1 , Radha Ramesh 1 , Artiom Cernijenko 1 , Brandon Antonakos 1 , Hyo-Eun C Bhang 1 , Roxana García Caro 1 , Jennifer S Cobb 1 , Elizabeth Ornelas 2 , Xiaolei Ma 2 , Charles A Wartchow 2 , Matthew C Clifton 2 , Ry R Forseth 3 , Bethany Hughes Fortnam 1 , Hongbo Lu 1 , Alfredo Csibi 1 , Jennifer Tullai 1 , Seth Carbonneau 1 , Noel M Thomsen 1 , Jay Larrow 1 , Barbara Chie-Leon 2 , Dominik Hainzl 1 , Yi Gu 1 , Darlene Lu 1 , Matthew J Meyer 1 , Dylan Alexander 1 , Jacqueline Kinyamu-Akunda 3 , Catherine A Sabatos-Peyton 1 , Natalie A Dales 1 , Frédéric J Zécri 1 , Rishi K Jain 1 , Janine Shulok 1 , Y Karen Wang 1 , Karin Briner 1 , Jeffery A Porter 1 , John A Tallarico 1 , Jeffrey A Engelman 1 , Glenn Dranoff 1 , James E Bradner 1 , Michael Visser 1 , Jonathan M Solomon 1
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恶性肿瘤可以通过吸引免疫抑制调节性 T 细胞 (Treg) 细胞来逃避免疫系统的破坏。IKZF2 (Helios) 转录因子在维持 Treg 细胞的功能和稳定性方面起着至关重要的作用，IKZF2 缺陷会减少小鼠的肿瘤生长。在这里，我们报告了 NVP-DKY709 的发现，NVP-DKY709 是 IKZF2 的选择性分子胶降解剂，可避免 IKZF1/3。我们描述了导致 NVP-DKY709 的招募引导药物化学运动，该运动将 cereblon (CRBN) 结合剂的降解选择性从 IKZF1 重定向到 IKZF2。通过分析 DDB1:CRBN:NVP-DKY709:IKZF2(ZF2 或 ZF2-3) 三元复合物 X 射线结构，使 NVP-DKY709 对 IKZF2 的选择性合理化。在体内，用 NVP-DKY709 治疗可延缓具有人源化免疫系统的小鼠的肿瘤生长，并增强食蟹猴的免疫反应。NVP-DKY709 作为一种用于癌症免疫治疗的免疫增强剂正在临床研究中。
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