磷酸化 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的化学敲低作为治疗阿尔茨海默病的新方法,ACS Central Science

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磷酸化 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的化学敲低作为治疗阿尔茨海默病的新方法
ACS Central Science ( IF 12.7 ) Pub Date : 2023-03-01 , DOI: 10.1021/acscentsci.2c01369
Seung Hwan Son ₁ , Na-Rae Lee ₂ , Min Sung Gee ₁ , Chae Won Song ₂ , Soo Jin Lee ₁ , Sang-Kyung Lee ₃ , Yoonji Lee ₄ , Hee Jin Kim ₂ , Jong Kil Lee _{1,

2} , Kyung-Soo Inn _{1,

2} , Nam-Jung Kim _{1,

2}

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靶向蛋白降解 (TPD) 提供了优于基因敲低的独特优势，因为它可以诱导因病理突变或异常翻译后修饰 (PTM) 而引起的疾病相关蛋白的选择性降解。在此，我们报告了一种蛋白质降解剂 PRZ-18002，它可以选择性地结合一种活性形式的 p38 MAPK。PRZ-18002 以蛋白酶体依赖性方式诱导磷酸化 p38 MAPK (p-p38) 和 p38 MAPK 拟磷酸化突变体的降解。鉴于 p38 MAPK 的激活在阿尔茨海默病 (AD) 的病理生理学中起着关键作用，p-p38 的选择性降解可能为 AD 的治疗提供有吸引力的治疗选择。在 AD 的 5xFAD 转基因小鼠模型中，PRZ-18002 的鼻内治疗可降低 p-p38 水平并减轻小胶质细胞活化和淀粉样蛋白 β (Aβ) 沉积，从而随后改善空间学习和记忆。总的来说，我们的研究结果表明 PRZ-18002 通过选择性降解 p-p38 改善 AD 病理生理学，突出了一种新的治疗性 TPD 模式，该模式靶向特定的 PTM 以诱导神经退行性疾病相关蛋白的选择性降解。

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更新日期：2023-03-01

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