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PIN1 和 CDK1 共同控制 pVHL 稳定性和抑制功能
Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2023-02-23 , DOI: 10.1038/s41418-023-01128-x
Jiayi Chen , Mei Li , Yeqing Liu , Tangming Guan , Xiao Yang , Yalei Wen , Yingjie Zhu , Zeyu Xiao , Xiangchun Shen , Haoxing Zhang , Hui Tang , Tongzheng Liu
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更新日期:2023-02-24
Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2023-02-23 , DOI: 10.1038/s41418-023-01128-x
Jiayi Chen , Mei Li , Yeqing Liu , Tangming Guan , Xiao Yang , Yalei Wen , Yingjie Zhu , Zeyu Xiao , Xiangchun Shen , Haoxing Zhang , Hui Tang , Tongzheng Liu
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VHL 蛋白 (pVHL) 通过调节 HIF1α 和 Akt 等蛋白质底物的降解或激活来发挥肿瘤抑制因子的作用。在携带野生型VHL 的人类癌症中,pVHL 的异常下调经常被检测到,并且对肿瘤进展有重要贡献。然而,pVHL 稳定性在这些癌症中失调的潜在机制仍然难以捉摸。在这里,我们将细胞周期蛋白依赖性激酶 1 (CDK1) 和肽基脯氨酰顺反异构酶 NIMA 相互作用 1 (PIN1) 鉴定为两种先前未表征的 pVHL 调节剂,这些调节剂存在于多种携带野生型 VHL 的人类癌症中包括三阴性乳腺癌 (TNBC)。PIN1 和 CDK1 协同调节 pVHL 的蛋白质周转,从而在体外和体内赋予肿瘤生长、化疗耐药性和转移。从机制上讲,CDK1 在 Ser80 位点直接磷酸化 pVHL,这启动了 PIN1 对 pVHL 的识别。然后 PIN1 与磷酸化的 pVHL 结合并促进 E3 连接酶 WSB1 的募集,因此靶向 pVHL 进行泛素化和降解。此外,RO-3306 对 CDK1 和全反式维甲酸 (ATRA) 对 CDK1 的基因消融或药理学抑制是急性早幼粒细胞白血病的标准治疗,可显着抑制肿瘤生长、转移并使癌细胞对 pVHL 中的化疗药物敏感依赖的方式。组织学分析表明,PIN1 和 CDK1 在 TNBC 样本中高表达,与 pVHL 的表达呈负相关。综上所述,我们的研究结果揭示了 CDK1/PIN1 轴通过破坏 pVHL 的稳定性之前未被认识的肿瘤促进功能,并提供了临床前证据表明靶向 CDK1/PIN1 是治疗多种野生型癌症的有吸引力的策略超高频。

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