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先天免疫受体RIG-I识别和激活RNA的结构基础

Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2011-09-25 , DOI: 10.1038/nature10537
Fuguo Jiang 1 , Anand Ramanathan , Matthew T Miller , Guo-Qing Tang , Michael Gale , Smita S Patel , Joseph Marcotrigiano
Affiliation  


视黄酸诱导基因-I (RIG-I;也称为 DDX58) 是一种细胞质病原体识别受体,可识别病原体相关分子模式 (PAMP) 基序以区分病毒和细胞 RNA。 RIG-I 可由带有或不带有 5'-三磷酸 (ppp) 的平端双链 (ds)RNA、由 5'-ppp 标记的单链 RNA 和多聚尿苷序列激活。与此类 PAMP 基序结合后,RIG-I 启动信号级联,诱导先天免疫防御和炎症细胞因子以建立抗病毒状态。 RIG-I 通路受到高度调控,异常信号传导会导致细胞凋亡、细胞分化改变、炎症、自身免疫性疾病和癌症。 RIG-I 的解旋酶和阻遏结构域 (RD) 识别 dsRNA 和 5'-ppp RNA,以激活两个氨基末端 caspase 募集结构域 (CARD) 进行信号传导。在这里,为了了解解旋酶和 RD 之间对 RNA 结合的协同作用,以及 ATP 水解对 RIG-I 激活的贡献,我们确定了与 dsRNA 和 ATP 类似物复合的人 RIG-I 解旋酶-RD 的结构。解旋酶-RD 在 dsRNA 周围组织成一个环,封住一端,同时使用先前未表征的基序接触两条链以识别 dsRNA。小角度 X 射线散射、有限的蛋白水解和差示扫描荧光测定表明,RIG-I 处于延伸且灵活的构象,在结合 RNA 时会压缩。这些结果提供了解旋酶在 dsRNA 识别中的作用、RD 和解旋酶之间对 RNA 结合的协同作用以及与 dsRNA 结合的全长 RIG-I 的组织的详细视图,并提供了 RNA 结合时构象变化的证据。 RIG-I解旋酶-RD结构与dsRNA易位一致,没有解旋和与RNA的协同结合。该结构对先天免疫产生了前所未有的洞察力,并对生物学的其他领域产生了更广泛的影响,包括利用 DICER 和 FANCM 内同源解旋酶结构域的 RNA 干扰和 DNA 修复。




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更新日期:2011-09-25
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