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Complement receptor C5aR1 blockade reprograms tumor-associated macrophages and synergizes with anti-PD-1 therapy in gastric cancer
International Journal of Cancer ( IF 5.7 ) Pub Date : 2023-02-17 , DOI: 10.1002/ijc.34474 Puran Zhang 1 , Yun Gu 1, 2 , Jieti Wang 3 , Kunpeng Lv 1 , Chao Lin 2 , Heng Zhang 2 , He Li 2 , Hongyong He 2 , Ruochen Li 2 , Hao Liu 2 , Jiejie Xu 1
International Journal of Cancer ( IF 5.7 ) Pub Date : 2023-02-17 , DOI: 10.1002/ijc.34474 Puran Zhang 1 , Yun Gu 1, 2 , Jieti Wang 3 , Kunpeng Lv 1 , Chao Lin 2 , Heng Zhang 2 , He Li 2 , Hongyong He 2 , Ruochen Li 2 , Hao Liu 2 , Jiejie Xu 1
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In gastric cancer (GC), the therapeutic response of immune checkpoint blockade (ICB) remains suboptimal. Targeting myeloid cell checkpoints might be feasible as adjuvant to current ICB regimens. We sought to evaluate the crucial role of C5aR1+ TAMs in regulating antitumor immunity and the efficacy of combinatorial treatment with antiprogrammed cell death protein-1 (PD-1) and C5aR1 blockade. Here, we found that C5aR1 was predominantly expressed on macrophages and high level of C5aR1+ TAMs infiltration could predict poor prognosis and inferior chemotherapeutic response. The flow cytometry (FCM) and single-cell RNA-seq (scRNA-seq) data revealed that C5aR1+ TAMs exhibited immunosuppressive property which might contribute to CD8+ T cell dysfunction. Blockade of C5aR1 could diminish the immunosuppressive function of TAMs and led to reinvigorated CD8+ T cells mediated antitumor immunity. Moreover, using in vitro intervention experiment based on fresh GC surgical specimens, we discovered that C5aR1 blockade exert a synergistic effect when combined with PD-1 inhibitor for tumor clearance. Our study demonstrated that C5aR1 is a critical myeloid checkpoint and plays a crucial role in regulating the immunosuppressive property of TAMs and CD8+ T cell immune tolerance. C5aR1 blockade reprograms TAMs and reinvigorated the cytotoxicity of CD8+ T cells, thus improving the efficacy of anti-PD-1 therapy for tumor eradication in GC.
中文翻译：
补体受体 C5aR1 阻断重编程肿瘤相关巨噬细胞并与抗 PD-1 疗法在胃癌中协同作用
在胃癌 (GC) 中，免疫检查点阻断 (ICB) 的治疗反应仍然不理想。作为当前 ICB 方案的辅助手段，靶向骨髓细胞检查点可能是可行的。我们试图评估 C5aR1 + TAM 在调节抗肿瘤免疫方面的关键作用以及抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和 C5aR1 阻断联合治疗的疗效。在这里，我们发现 C5aR1 主要在巨噬细胞上表达，高水平的 C5aR1 + TAM 浸润可以预测不良预后和较差的化疗反应。流式细胞术 (FCM) 和单细胞 RNA-seq (scRNA-seq) 数据显示 C5aR1 + TAM 表现出免疫抑制特性，这可能有助于 CD8 +T 细胞功能障碍。阻断 C5aR1 可以削弱 TAM 的免疫抑制功能，并导致 CD8 + T 细胞介导的抗肿瘤免疫重新活跃起来。此外，使用基于新鲜 GC 手术标本的体外干预实验，我们发现 C5aR1 阻断剂在与 PD-1 抑制剂联合用于肿瘤清除时发挥协同作用。我们的研究表明，C5aR1 是一个关键的骨髓检查点，在调节 TAM 的免疫抑制特性和 CD8 + T 细胞免疫耐受中起着至关重要的作用。C5aR1 阻断可重编程 TAM 并重振 CD8 + T 细胞的细胞毒性，从而提高抗 PD-1 疗法在 GC 中根除肿瘤的疗效。
更新日期：2023-02-17
中文翻译：
补体受体 C5aR1 阻断重编程肿瘤相关巨噬细胞并与抗 PD-1 疗法在胃癌中协同作用
在胃癌 (GC) 中，免疫检查点阻断 (ICB) 的治疗反应仍然不理想。作为当前 ICB 方案的辅助手段，靶向骨髓细胞检查点可能是可行的。我们试图评估 C5aR1 + TAM 在调节抗肿瘤免疫方面的关键作用以及抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和 C5aR1 阻断联合治疗的疗效。在这里，我们发现 C5aR1 主要在巨噬细胞上表达，高水平的 C5aR1 + TAM 浸润可以预测不良预后和较差的化疗反应。流式细胞术 (FCM) 和单细胞 RNA-seq (scRNA-seq) 数据显示 C5aR1 + TAM 表现出免疫抑制特性，这可能有助于 CD8 +T 细胞功能障碍。阻断 C5aR1 可以削弱 TAM 的免疫抑制功能，并导致 CD8 + T 细胞介导的抗肿瘤免疫重新活跃起来。此外，使用基于新鲜 GC 手术标本的体外干预实验，我们发现 C5aR1 阻断剂在与 PD-1 抑制剂联合用于肿瘤清除时发挥协同作用。我们的研究表明，C5aR1 是一个关键的骨髓检查点，在调节 TAM 的免疫抑制特性和 CD8 + T 细胞免疫耐受中起着至关重要的作用。C5aR1 阻断可重编程 TAM 并重振 CD8 + T 细胞的细胞毒性，从而提高抗 PD-1 疗法在 GC 中根除肿瘤的疗效。
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