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Identification of proteinase 3 autoreactive CD4+T cells and their T-cell receptor repertoires in antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis
Kidney International ( IF 14.8 ) Pub Date : 2023-02-15 , DOI: 10.1016/j.kint.2023.01.023 Ravi Kumar Sharma 1 , Niyaz Yoosuf 1 , Marcelo Afonso 1 , Andrea Scheffschick 1 , Aune Avik 2 , Alice Bartoletti 3 , Begum Horuluoglu 1 , Juan Sebastian Diaz Boada 1 , Sanjay Kumar Boddul 1 , Asta Dögg Jonasdottir 4 , Björn Lövström 5 , Hanna Brauner 6 , Bruno Raposo 1 , Karine Chemin 1 , Annette Bruchfeld 7 , Iva Gunnarsson 5 , Vivianne Malmström 1
Kidney International ( IF 14.8 ) Pub Date : 2023-02-15 , DOI: 10.1016/j.kint.2023.01.023 Ravi Kumar Sharma 1 , Niyaz Yoosuf 1 , Marcelo Afonso 1 , Andrea Scheffschick 1 , Aune Avik 2 , Alice Bartoletti 3 , Begum Horuluoglu 1 , Juan Sebastian Diaz Boada 1 , Sanjay Kumar Boddul 1 , Asta Dögg Jonasdottir 4 , Björn Lövström 5 , Hanna Brauner 6 , Bruno Raposo 1 , Karine Chemin 1 , Annette Bruchfeld 7 , Iva Gunnarsson 5 , Vivianne Malmström 1
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Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)–associated vasculitis (AAV) is an autoimmune disease involving autoreactivity to proteinase 3 (PR3) as demonstrated by presence of ANCAs. While autoantibodies are screened for diagnosis, autoreactive T cells and their features are less well-studied. Here, we investigated PR3-specific CD4+T cell responses and features of autoreactive T cells in patients with PR3-AAV, using a cohort of 72 patients with either active or inactive disease. Autoreactive PR3-specific CD4+T cells producing interferon γ in response to protein stimulation were found to express the G-protein coupled receptor 56 (GPR56), a cell surface marker that distinguishes T cells with cytotoxic capacity. GPR56+CD4+T cells were significantly more prominent in the blood of patients with inactive as compared to active disease, suggesting that these cells were affected by immunosuppression and/or that they migrated from the circulation to sites of organ involvement. Indeed, GPR56+CD4+T cells were identified in T-cell infiltrates of affected kidneys and an association with immunosuppressive therapy was found. Moreover, distinct TCR gene segment usage and shared (public) T cell clones were found for the PR3-reactive TCRs. Shared T cell clones were found in different patients with AAV carrying the disease-associated HLA-DP allele, demonstrating convergence of the autoreactive T cell repertoire. Thus, we identified a CD4+T cell signature in blood and in affected kidneys that display PR3 autoreactivity and associates with T cell cytotoxicity. Our data provide a basis for novel rationales for both immune monitoring and future therapeutic intervention in PR3-AAV.
中文翻译：
抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎中蛋白酶 3 自身反应性 CD4+T 细胞及其 T 细胞受体库的鉴定
抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎 (AAV) 是一种自身免疫性疾病，涉及对蛋白酶 3 (PR3) 的自身反应，如 ANCA 的存在所证明的那样。虽然筛查自身抗体用于诊断，但自身反应性 T 细胞及其特征的研究较少。在这里，我们使用 72 名患有活动性或非活动性疾病的患者组成的队列，研究了 PR3-AAV 患者中 PR3 特异性 CD4+T 细胞反应和自身反应性 T 细胞的特征。研究发现，自身反应性 PR3 特异性 CD4+T 细胞响应蛋白质刺激而产生干扰素 γ，并表达 G 蛋白偶联受体 56 (GPR56)，这是一种区分具有细胞毒性能力的 T 细胞的细胞表面标记。与活动性疾病患者相比，非活动性疾病患者的血液中 GPR56+CD4+T 细胞明显更为突出，表明这些细胞受到免疫抑制的影响和/或它们从循环系统迁移到器官受累部位。事实上，在受影响肾脏的 T 细胞浸润中发现了 GPR56+CD4+T 细胞，并发现其与免疫抑制治疗存在关联。此外，还发现了 PR3 反应性 TCR 的不同 TCR 基因片段使用和共享（公共）T 细胞克隆。在携带疾病相关 HLA-DP 等位基因的 AAV 患者中发现了共享的 T 细胞克隆，这证明了自身反应性 T 细胞库的趋同。因此，我们在血液和受影响的肾脏中鉴定出了 CD4+T 细胞特征，其表现出 PR3 自身反应性并与 T 细胞的细胞毒性相关。我们的数据为 PR3-AAV 免疫监测和未来治疗干预的新原理提供了基础。
更新日期：2023-02-15
中文翻译：
抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎中蛋白酶 3 自身反应性 CD4+T 细胞及其 T 细胞受体库的鉴定
抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎 (AAV) 是一种自身免疫性疾病，涉及对蛋白酶 3 (PR3) 的自身反应，如 ANCA 的存在所证明的那样。虽然筛查自身抗体用于诊断，但自身反应性 T 细胞及其特征的研究较少。在这里，我们使用 72 名患有活动性或非活动性疾病的患者组成的队列，研究了 PR3-AAV 患者中 PR3 特异性 CD4+T 细胞反应和自身反应性 T 细胞的特征。研究发现，自身反应性 PR3 特异性 CD4+T 细胞响应蛋白质刺激而产生干扰素 γ，并表达 G 蛋白偶联受体 56 (GPR56)，这是一种区分具有细胞毒性能力的 T 细胞的细胞表面标记。与活动性疾病患者相比，非活动性疾病患者的血液中 GPR56+CD4+T 细胞明显更为突出，表明这些细胞受到免疫抑制的影响和/或它们从循环系统迁移到器官受累部位。事实上，在受影响肾脏的 T 细胞浸润中发现了 GPR56+CD4+T 细胞，并发现其与免疫抑制治疗存在关联。此外，还发现了 PR3 反应性 TCR 的不同 TCR 基因片段使用和共享（公共）T 细胞克隆。在携带疾病相关 HLA-DP 等位基因的 AAV 患者中发现了共享的 T 细胞克隆，这证明了自身反应性 T 细胞库的趋同。因此，我们在血液和受影响的肾脏中鉴定出了 CD4+T 细胞特征，其表现出 PR3 自身反应性并与 T 细胞的细胞毒性相关。我们的数据为 PR3-AAV 免疫监测和未来治疗干预的新原理提供了基础。
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