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Covalent targeting the LAS1-NOL9 axis for selective treatment in NPM1 mutant acute myeloid leukemia
Pharmacological Research ( IF 9.1 ) Pub Date : 2023-02-14 , DOI: 10.1016/j.phrs.2023.106700
Yefan Han 1 , Anni Hu 1 , Yi Qu 1 , Qianqian Xu 1 , Hang Wang 1 , Yin Feng 1 , Yili Hu 2 , Li He 3 , Hao Wu 4 , Xinzhi Wang 1
Pharmacological Research ( IF 9.1 ) Pub Date : 2023-02-14 , DOI: 10.1016/j.phrs.2023.106700
Yefan Han 1 , Anni Hu 1 , Yi Qu 1 , Qianqian Xu 1 , Hang Wang 1 , Yin Feng 1 , Yili Hu 2 , Li He 3 , Hao Wu 4 , Xinzhi Wang 1
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Patients with NPM1 gene mutation-associated acute myeloid leukemia (AML), particularly those over the age of 60, have no viable targeted therapeutic choices. In this study, we identified HEN-463, a sesquiterpene lactone derivative specific targets AML with this gene mutation. This compound inhibits the interaction of LAS1-NOL9 by covalently binding to the C264 site of the ribosomal biogenesis-related protein LAS1, which translocates the LAS1 to the cytoplasm, thereby inhibiting the maturation of 28 S rRNA. This has a profound effect on the NPM1-MDM2-p53 pathway and ultimately results in the stabilization of p53. Combining this treatment with the XPO1 inhibitor Selinexor (Sel) can ideally preserve the stabilized p53 in the nucleus, considerably enhancing the efficacy of HEN-463 and addressing Sel's drug resistance. Patients with AML over the age of 60 who possess the NPM1 mutation have an unusually elevated level of LAS1, which has a significant impact on their prognosis. In NPM1 -mutant AML cells, decreased LAS1 expression promotes proliferation inhibition, apoptosis, cell differentiation, and cell cycle arrest. This suggests that it may be a therapeutic target for this kind of blood cancer, especially in patients over the age of 60.
中文翻译：
共价靶向 LAS1-NOL9 轴用于 NPM1 突变急性髓系白血病的选择性治疗
NPM1 基因突变相关急性髓性白血病 （AML） 患者，尤其是 60 岁以上的患者，没有可行的靶向治疗选择。在这项研究中，我们鉴定了 HEN-463，一种倍半萜内酯衍生物特异性靶向具有该基因突变的 AML。该化合物通过与核糖体生物发生相关蛋白 LAS1 的 C264 位点共价结合来抑制 LAS1-NOL9 的相互作用，该蛋白将 LAS1 易位到细胞质，从而抑制 28 S rRNA 的成熟。这对 NPM1-MDM2-p53 通路有深远的影响，并最终导致 p53 的稳定。将这种治疗与 XPO1 抑制剂塞利尼索 （Sel） 联合使用，可以理想地保留细胞核中稳定的 p53，从而显着增强 HEN-463 的疗效并解决 Sel 的耐药性问题。具有 NPM1 突变的 60 岁以上 AML 患者的 LAS1 水平异常升高，这对他们的预后有重大影响。在 NPM1 突变型 AML 细胞中，LAS1 表达降低促进增殖抑制、细胞凋亡、细胞分化和细胞周期停滞。这表明它可能是此类血癌的治疗靶点，尤其是在 60 岁以上的患者中。
更新日期：2023-02-14
中文翻译：
共价靶向 LAS1-NOL9 轴用于 NPM1 突变急性髓系白血病的选择性治疗
NPM1 基因突变相关急性髓性白血病 （AML） 患者，尤其是 60 岁以上的患者，没有可行的靶向治疗选择。在这项研究中，我们鉴定了 HEN-463，一种倍半萜内酯衍生物特异性靶向具有该基因突变的 AML。该化合物通过与核糖体生物发生相关蛋白 LAS1 的 C264 位点共价结合来抑制 LAS1-NOL9 的相互作用，该蛋白将 LAS1 易位到细胞质，从而抑制 28 S rRNA 的成熟。这对 NPM1-MDM2-p53 通路有深远的影响，并最终导致 p53 的稳定。将这种治疗与 XPO1 抑制剂塞利尼索 （Sel） 联合使用，可以理想地保留细胞核中稳定的 p53，从而显着增强 HEN-463 的疗效并解决 Sel 的耐药性问题。具有 NPM1 突变的 60 岁以上 AML 患者的 LAS1 水平异常升高，这对他们的预后有重大影响。在 NPM1 突变型 AML 细胞中，LAS1 表达降低促进增殖抑制、细胞凋亡、细胞分化和细胞周期停滞。这表明它可能是此类血癌的治疗靶点，尤其是在 60 岁以上的患者中。
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