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人类和啮齿动物 GLP-2 受体的长效激动剂,用于研究 GLP-2 系统的生理学和药理学潜力
Biomedicine & Pharmacotherapy ( IF 6.9 ) Pub Date : 2023-02-11 , DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114383 Sarina Gadgaard 1 , Johanne A Windeløv 2 , Sine P Schiellerup 3 , Jens J Holst 4 , Bolette Hartmann 3 , Mette M Rosenkilde 3
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更新日期:2023-02-12
Biomedicine & Pharmacotherapy ( IF 6.9 ) Pub Date : 2023-02-11 , DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114383 Sarina Gadgaard 1 , Johanne A Windeløv 2 , Sine P Schiellerup 3 , Jens J Holst 4 , Bolette Hartmann 3 , Mette M Rosenkilde 3
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背景和目的
胰高血糖素样肽 2 (GLP-2) 由肠内分泌L细胞在餐后分泌,对肠道和骨骼具有合成代谢作用。短效替度鲁肽是唯一获批用于治疗短肠综合征 (SBS) 的 GLP-2 类似物。为了提高治疗效果,我们创建了一系列脂化 GLP-2R 激动剂。
实验方法
在体外研究了六种 GLP-2 类似物的 cAMP 积累、β-arrestin 1 和 2 募集、亲和力和内化。在啮齿动物体内检查了对肠道和骨骼的营养作用。
主要结果
在 hGLP-2(1−33) 的第 12、16 和 20 位引入的赖氨酸脂质化具有良好的耐受性,在 cAMP 积累中 hGLP-2R 的效力和全部功效降低不到 2.2 倍。相比之下,N 端和 C 端(His1 和 Lys30)脂化使效力受损 4.2 倍和 45 倍,并且分别将功效降低至 hGLP-2 的 77% 和 85%。与天然 hGLP-2 相比,所有变体对大鼠和小鼠 GLP-2R 都具有相似的活性,并且三个最活跃的变体显示出对 hGLP-2R 的选择性高于 hGLP-1R 激活。对抑制蛋白募集和受体内化的影响遵循 Gαs 偶联,除了位置 20 的脂化,内化更受损,表明脱敏保护。具有低内化和半衰期 9 的高活性变体(第 20 位的 C16)。
结论与启示
我们提出了适用于GLP-2 系统体内研究的新型 hGLP-2 激动剂,以揭示其药理学潜力。
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