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GPR88 激动剂 RTI-13951-33 代谢稳定性的改善：设计、合成和生物学评价
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-02-07 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01983 Md Toufiqur Rahman 1 , Ann M Decker 1 , Sami Ben Hamida 2 , David A Perrey 1 , Hetti Handi Chaminda Lakmal 1 , Rangan Maitra 1 , Emmanuel Darcq 3 , Brigitte L Kieffer 3 , Chunyang Jin 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-02-07 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01983 Md Toufiqur Rahman 1 , Ann M Decker 1 , Sami Ben Hamida 2 , David A Perrey 1 , Hetti Handi Chaminda Lakmal 1 , Rangan Maitra 1 , Emmanuel Darcq 3 , Brigitte L Kieffer 3 , Chunyang Jin 1
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GPR88是一种孤儿G蛋白偶联受体，主要在大脑中表达，其内源性配体尚未鉴定。为了阐明GPR88的功能，我们课题组开发了RTI-13951-33（1b）作为第一个体内活性GPR88激动剂，但其较差的代谢稳定性和中等的脑通透性仍有待进一步优化。在这里，我们报告了一系列新的 RTI-13951-33 类似物的设计、合成和药理学表征，旨在改善药代动力学特性。结果，我们鉴定出一种高效的 GPR88 激动剂 RTI-122 ( 30a ) (cAMP EC 50 = 11 nM)，具有良好的代谢稳定性（半衰期为 5.8 小时）和脑通透性（脑/血浆比 >1）。老鼠。值得注意的是，在减少黑暗饮酒模式中的暴饮暴食行为方面，RTI-122 比 RTI-13951-33 更有效。总的来说，我们的研究结果表明 RTI-122 是 GPR88 激动剂药物发现研究的一种有前途的先导化合物。
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更新日期：2023-02-07
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