We report on the identification of 2-({6-[(3R)-3-amino-3-methylpiperidine-1-yl]-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-5-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile (DSR-12727) (7a) as a potent and orally active DPP-4 inhibitor without mechanism-based inactivation of CYP3A. Compound 7a showed good DPP-4 inhibitory activity (IC₅₀ = 1.1 nM), excellent selectivity against related peptidases and other off-targets, good pharmacokinetic and pharmacodynamic profile, great in vivo efficacy in Zucker-fatty rat, and no safety concerns both in vitro and in vivo.

中文翻译：

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2 - （{6 - [（3 - [R）-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基] -1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5- ħ - pyrrolo [3,2 - d ]嘧啶-5-基}甲基）-4-氟苄腈（DSR-12727）：一种有效的，口服活性的二肽基肽酶IV抑制剂，无需CYP3A的机制失活

我们报告鉴定的2-（{6-[（3 R）-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基] -1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4 -四氢-5 H-吡咯并[3,2- d ]嘧啶-5-基}甲基）-4-氟苯甲腈（DSR-12727）（7a）作为有效的口服DPP-4抑制剂而没有基于机理的灭活CYP3A。化合物7a表现出良好的DPP-4抑制活性（IC ₅₀  = 1.1 nM），对相关肽酶和其他脱靶标的选择性极佳，良好的药代动力学和药效学特征，在Zucker-脂肪大鼠中的体内有效性很高，并且在两种药物中均无安全性问题体外和体内。