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Demystifying the Druggability of the MYC Family of Oncogenes
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2023-02-03 , DOI: 10.1021/jacs.2c12732
Nishant M Karadkhelkar 1 , Mingliang Lin 1 , Lisa M Eubanks 1 , Kim D Janda 1
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2023-02-03 , DOI: 10.1021/jacs.2c12732
Nishant M Karadkhelkar 1 , Mingliang Lin 1 , Lisa M Eubanks 1 , Kim D Janda 1
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The MYC family of oncogenes (MYC, MYCN, and MYCL) encodes a basic helix–loop–helix leucine zipper (bHLHLZ) transcriptional regulator that is responsible for moving the cell through the restriction point. Through the HLHZIP domain, MYC heterodimerizes with the bHLHLZ protein MAX, which enables this MYC-MAX complex to bind to E-box regulatory DNA elements thereby controlling transcription of a large group of genes and their proteins. Translationally, MYC is one of the foremost oncogenic targets, and deregulation of expression of the MYC family gene/proteins occurs in over half of all human tumors and is recognized as a hallmark of cancer initiation and maintenance. Additionally, unexpected roles for this oncoprotein have been found in cancers that nominally have a non-MYC etiology. Although MYC is rarely mutated, its gain of function in cancer results from overexpression or from amplification. Moreover, MYC is a pleiotropic transcription factor possessing broad pathogenic prominence making it a coveted cancer target. A widely held notion within the biomedical research community is that the reliable modulation of MYC represents a tremendous therapeutic opportunity given its role in directly potentiating oncogenesis. However, the MYC-MAX heterodimer interaction contains a large surface area with a lack of well-defined binding sites creating the perception that targeting of MYC-MAX is forbidding. Here, we discuss the biochemistry behind MYC and MYC-MAX as it relates to cancer progression associated with these transcription factors. We also discuss the notion that MYC should no longer be regarded as undruggable, providing examples that a therapeutic window is achievable despite global MYC inhibition.
中文翻译：
揭秘 MYC 癌基因家族的成药性
MYC 癌基因家族（MYC、MYCN 和 MYCL）编码基本的螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链 (bHLHLZ) 转录调节因子，负责使细胞移动通过限制点。通过 HLHZIP 结构域，MYC 与 bHLHLZ 蛋白 MAX 形成异二聚体，这使得 MYC-MAX 复合物能够与 E-box 调节 DNA 元件结合，从而控制大量基因及其蛋白质的转录。从转化角度来看，MYC 是最重要的致癌靶点之一，超过一半的人类肿瘤中出现 MYC 家族基因/蛋白表达失调，并被认为是癌症发生和维持的标志。此外，在名义上具有非 MYC 病因的癌症中还发现了这种癌蛋白的意想不到的作用。尽管 MYC 很少发生突变，但其在癌症中的功能获得是由于过度表达或扩增所致。此外，MYC 是一种多效性转录因子，具有广泛的致病作用，使其成为令人垂涎的癌症靶点。生物医学研究界广泛持有的观点是，鉴于 MYC 在直接增强肿瘤发生方面的作用，对其进行可靠的调节代表着巨大的治疗机会。然而，MYC-MAX 异二聚体相互作用包含较大的表面积，缺乏明确的结合位点，导致 MYC-MAX 的靶向是禁止的。在这里，我们讨论 MYC 和 MYC-MAX 背后的生物化学，因为它与这些转录因子相关的癌症进展有关。我们还讨论了 MYC 不应再被视为不可成药的概念，并提供了尽管全局 MYC 受到抑制但仍可实现治疗窗的例子。
更新日期：2023-02-03
中文翻译：
揭秘 MYC 癌基因家族的成药性
MYC 癌基因家族（MYC、MYCN 和 MYCL）编码基本的螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链 (bHLHLZ) 转录调节因子，负责使细胞移动通过限制点。通过 HLHZIP 结构域，MYC 与 bHLHLZ 蛋白 MAX 形成异二聚体，这使得 MYC-MAX 复合物能够与 E-box 调节 DNA 元件结合，从而控制大量基因及其蛋白质的转录。从转化角度来看，MYC 是最重要的致癌靶点之一，超过一半的人类肿瘤中出现 MYC 家族基因/蛋白表达失调，并被认为是癌症发生和维持的标志。此外，在名义上具有非 MYC 病因的癌症中还发现了这种癌蛋白的意想不到的作用。尽管 MYC 很少发生突变，但其在癌症中的功能获得是由于过度表达或扩增所致。此外，MYC 是一种多效性转录因子，具有广泛的致病作用，使其成为令人垂涎的癌症靶点。生物医学研究界广泛持有的观点是，鉴于 MYC 在直接增强肿瘤发生方面的作用，对其进行可靠的调节代表着巨大的治疗机会。然而，MYC-MAX 异二聚体相互作用包含较大的表面积，缺乏明确的结合位点，导致 MYC-MAX 的靶向是禁止的。在这里，我们讨论 MYC 和 MYC-MAX 背后的生物化学，因为它与这些转录因子相关的癌症进展有关。我们还讨论了 MYC 不应再被视为不可成药的概念，并提供了尽管全局 MYC 受到抑制但仍可实现治疗窗的例子。
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