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胍基乙酸酯 (GAA) 是一种有效的 GABAA 受体 GABA 模拟物:对神经疾病病理学的影响
Journal of Neurochemistry ( IF 4.2 ) Pub Date : 2023-02-01 , DOI: 10.1111/jnc.15774
Pratap Meera 1 , Mikko Uusi-Oukari 2 , Martin Wallner 3 , Gerald S Lipshutz 3, 4, 5, 6
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例如,由于肝或肾衰竭,或尿素循环和肌酸合成酶缺陷,氮的排泄和酶促加工受损令人惊讶地导致主要的神经系统症状,但确切的机制在很大程度上仍然是个谜。在胍基乙酸 N-甲基转移酶 (GAMT) 缺乏症中,胍基化合物胍基乙酸 (GAA) 显着增加,包括在脑脊液 (CSF) 中,并且与介导 GAMT 缺陷患者的神经系统症状有关。GAA 由精氨酸-甘氨酸脒基转移酶 (AGAT) 合成,这是一种混杂的酶,不仅可以将脒基从精氨酸转移到甘氨酸,还可以转移到伯胺,例如 GABA 和牛磺酸,以生成 γ-胍基丁酸 (γ-GBA) ) 和胍基乙磺酸 (GES),分别。A受体 (GABA A R) 在小鼠脑切片的小脑颗粒细胞中介导电流(而肌酸 [甲基化 GAA] 和精氨酸未能引起可辨别的电流)并取代全脑中的高亲和力 GABA 位点放射性配体 [ 3 H] 蕈匀浆 GABA A Rs。虽然 γ-GBA 和 GES 是 GABA 激动剂并取代 [ 3 H] 蕈醇(EC 50 /IC 50在 10 和 40 μM 之间),但 GAA 在激活 GABA A Rs (EC 50 ~6 μM) 和取代 GABA A R 配体 [ 3 H] muscimol (IC 50~3 μM) 在病理生理相关浓度。这些发现强调了显着升高的 GAA 作为 GAMT 缺乏症的主要神经毒剂的作用,我们讨论了 GAA 在精氨酸酶(和肌酸转运蛋白)缺乏症中的潜在作用,这表明 GAA 浓度的增加更为适度,但具有独特的过度兴奋性神经病理学GAMT 缺陷。我们得出结论,GAA 和潜在的其他 GABA A R 模拟胍基化合物 (GC)(如 γ-GBA 和 GES)对 GABA A Rs 的构激活会干扰正常的抑制性 GABA 能神经传递,后者可能介导并导致神经毒性



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更新日期:2023-02-01
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