当前位置: X-MOL 学术Neurotherapeutics › 论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

比卡鲁胺和海藻糖改善小鼠脊髓和延髓肌萎缩病理学

Neurotherapeutics ( IF 5.6 ) Pub Date : 2023-01-30 , DOI: 10.1007/s13311-023-01343-x
Mariarita Galbiati 1 , Marco Meroni 1 , Marina Boido 2 , Matilde Cescon 3 , Paola Rusmini 1 , Valeria Crippa 1 , Riccardo Cristofani 1 , Margherita Piccolella 1 , Veronica Ferrari 1 , Barbara Tedesco 1, 4 , Elena Casarotto 1 , Marta Chierichetti 1 , Marta Cozzi 1 , Francesco Mina 1 , Maria Elena Cicardi 1, 5 , Silvia Pedretti 1 , Nico Mitro 1 , Anna Caretto 2 , Patrizia Risè 6 , Angelo Sala 6 , Andrew P Lieberman 7 , Paolo Bonaldo 3 , Maria Pennuto 8, 9 , Alessandro Vercelli 2 , Angelo Poletti 1
Affiliation  


脊髓和延髓性肌萎缩症 (SBMA) 的特点是运动神经元 (MN) 变性,导致缓慢进行性肌肉无力。它被认为是一种神经肌肉疾病,因为肌肉在疾病的发作和进展中起主要作用。 SBMA 是由雄激素受体 ( AR ) 基因中的 CAG 三联体重复扩增引起的。翻译后的聚谷氨酰胺 (polyQ) 束赋予突变 AR 有毒的功能增益,改变其折叠,导致其聚集成细胞内包涵体,并损害自噬通量。在体外 SBMA 神经元模型中,我们之前表明,抗雄激素比卡鲁胺和海藻糖(一种刺激自噬的天然二糖)可阻断 ARpolyQ 激活,减少其核易位和毒性,并促进细胞质 AR 聚集体的自噬降解。在这里,在敲入 SBMA 小鼠模型 (KI AR113Q) 中,我们表明比卡鲁胺和海藻糖可改善 SBMA 病理。比卡鲁胺逆转 KI AR113Q 肌肉中 AR 不溶形式的形成,防止自噬流阻塞。我们证明了 KI AR113Q 肌肉中细胞凋亡被激活,并且两种化合物都阻止了其激活。我们在早期症状阶段就检测到线粒体 DNA 减少和 OXPHOS 酶增加;海藻糖可恢复这些改变。总体而言,比卡鲁胺和/或海藻糖导致肌肉形态和功能部分恢复,并改善 SBMA 小鼠的运动行为,从而延长其生存期。因此,比卡鲁胺和海藻糖通过抵消骨骼肌中的 ARpolyQ 毒性,成为未来 SBMA 患者临床试验的有价值的候选药物。





"点击查看英文标题和摘要"

更新日期:2023-02-01
down
wechat
bug