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靶向 GSTP1 作为肺腺癌干性和酪氨酸激酶抑制剂耐药性的治疗策略
Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2023-01-29 , DOI: 10.1002/advs.202205262 Si-Qi Wang 1, 2, 3, 4 , Jun-Jiang Chen 5, 6 , Yuchen Jiang 7 , Zi-Ning Lei 7 , Ye Chun Ruan 6 , Yihang Pan 7 , Judy Wai Ping Yam 2 , Maria Pik Wong 2 , Zhi-Jie Xiao 7
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谷胱甘肽 S-转移酶pi (GSTP1) 是一种 II 期解毒酶,已知其过度表达并介导肺癌化疗耐药。然而,GSTP1 是否支持癌症干细胞 (CSC) 以及肺腺癌 (LUAD) 的潜在机制仍然很大程度上未知。这项研究揭示了 GSTP1 在肺 CSC 中上调,并在体外和体内支持肿瘤的自我更新、转移和对 LUAD 靶向酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。从机制上讲,CaMK2A(钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 2 亚型 A)/NRF2(核因子红细胞 2 相关因子 2)/GSTP1 被发现是缺氧下的调节轴。 CaMK2A 通过磷酸化 NRF2 的 Sersine558 残基并促进其核转位来增加 GSTP1 表达,这是一种不同于传统氧化依赖性激活的新 NRF2 激活机制。 GSTP1 的上调反过来又抑制活性氧水平并支持 CSC 表型。临床上,通过免疫组织化学分析,GSTP1 在部分 LUAD 中上调,可作为生存的预后标志物。使用来自ALK转位 LUAD 的患者来源的类器官,证明了特定 GSTP1 抑制剂 ezatiostat 与 ALK 抑制剂克唑替尼联合治疗的治疗潜力。这项研究表明 GSTP1 是通过靶向 CSC 长期控制 LUAD 的有前途的治疗靶点。
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