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沙利度胺分子胶衍生物降解 GSPT1 和 IKZF1 的结构合理化
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2023-01-26 , DOI: 10.1039/d2md00347c
Radosław P Nowak 1, 2 , Jianwei Che 1, 2 , Silas Ferrao 1 , Nikki R Kong 1, 2 , Hu Liu 1, 2 , Breanna L Zerfas 1, 2 , Lyn H Jones 1, 2
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沙利度胺及其衍生物是结合 cereblon (CRBN)（E3 泛素连接酶复合物的一个组成部分）的分子胶，并介导蛋白质与新底物的相互作用，导致其多泛素化和蛋白酶体降解。新底物结合的结构特征已被阐明，突出了与含有甘氨酸的 β-发夹降解决定子的关键相互作用，甘氨酸存在于多种蛋白质中，包括锌指转录因子（如 IKZF1）和翻译终止因子 GSPT1 。在这里，我们分析了 CRBN 占用以及 IKZF1 和 GSPT1 降解细胞测定中 14 种密切相关的沙利度胺衍生物，并使用晶体结构、计算对接和分子动力学来描绘微妙的结构-活性关系。我们的研究结果将使未来 CRBN 调节剂的合理设计成为可能，并有助于避免具有广泛细胞毒性的 GSPT1 的降解。
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