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克唑替尼（PF-02341066）的基于结构的药物设计，它是间充质-上皮转化因子（c-MET）激酶和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的强效和选择性双重抑制剂。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2011-08-18 00:00:00 , DOI: 10.1021/jm2007613 J. Jean Cui 1 , Michelle Tran-Dubé 1 , Hong Shen 1 , Mitchell Nambu 1 , Pei-Pei Kung 1 , Mason Pairish 1 , Lei Jia 1 , Jerry Meng 1 , Lee Funk 1 , Iriny Botrous 1 , Michele McTigue 1 , Neil Grodsky 1 , Kevin Ryan 1 , Ellen Padrique 1 , Gordon Alton 1 , Sergei Timofeevski 1 , Shinji Yamazaki 1 , Qiuhua Li 1 , Helen Zou 1 , James Christensen 1 , Barbara Mroczkowski 1 , Steve Bender 1 , Robert S. Kania 1 , Martin P. Edwards 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2011-08-18 00:00:00 , DOI: 10.1021/jm2007613 J. Jean Cui 1 , Michelle Tran-Dubé 1 , Hong Shen 1 , Mitchell Nambu 1 , Pei-Pei Kung 1 , Mason Pairish 1 , Lei Jia 1 , Jerry Meng 1 , Lee Funk 1 , Iriny Botrous 1 , Michele McTigue 1 , Neil Grodsky 1 , Kevin Ryan 1 , Ellen Padrique 1 , Gordon Alton 1 , Sergei Timofeevski 1 , Shinji Yamazaki 1 , Qiuhua Li 1 , Helen Zou 1 , James Christensen 1 , Barbara Mroczkowski 1 , Steve Bender 1 , Robert S. Kania 1 , Martin P. Edwards 1
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由于异常信号在癌症中的关键作用，因此c-MET和ALK受体酪氨酸激酶都是治疗干预的引人注目的肿瘤学靶标。与c-MET激酶结构域结合的3（PHA-665752）的共晶体结构揭示了一个新颖的ATP位点环境，该位点环境可作为指导平行多属性药物设计的靶标。一个新的2-氨基-5-芳基-3-苄氧基吡啶系列被创建来更有效地使与3实现的关键相互作用。在新的系列中，2-氨基吡啶核使3-苄氧基与3的2,6-二氯苯基进入同一口袋通过更直接的载体，因此具有更好的配体效率（LE）。前导系列的进一步优化产生了临床候选药物crizotinib（PF-02341066），该药物显示了有效的体内外c-MET激酶和ALK抑制作用，有效的肿瘤生长抑制作用以及良好的药物特性。
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更新日期：2011-08-18
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