<br>基于 Tazemetostat 支架的新型共价 EZH2 抑制剂的发现，用于治疗卵巢癌,Journal of Medicinal Chemistry

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基于 Tazemetostat 支架的新型共价 EZH2 抑制剂的发现，用于治疗卵巢癌
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-01-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01370
Qiangsheng Zhang ₁ , Xinyi Chen ₁ , Jiaying Cao ₁ , Wan Yang ₁ , Guoquan Wan ₁ , Qiang Feng ₂ , Shuyan Zhou ₁ , Hongling Yang ₁ , Ningyu Wang ₃ , Zhihao Liu _{1,

4} , Hongtao Xiao ₅ , Yongxia Zhu ₅ , Luoting Yu ₁

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zeste 同源物增强子 2 (EZH2) 是多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的酶催化亚基，在组蛋白翻译后修饰中发挥重要作用。在本研究中，我们设计并合成了一系列鲜有报道的新EZH2共价抑制剂。生化研究和质谱分析提供的信息表明 SKLB-03220 可以与 EZH2 的 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 口袋共价结合。此外，SKLB-03220 对 EZH2 ^MUT非常有效，而对其他测试的组蛋白甲基转移酶 (HMT) 和激酶则表现出较弱的活性。此外，SKLB-03220 对卵巢癌细胞系表现出显着的效力，并在清洗后持续消除 H3K27me3。此外，口服SKLB-03220可显着抑制PA-1异种移植模型中的肿瘤生长，且无明显副作用。综上所述，SKLB-03220 是一种有效的选择性 EZH2 共价抑制剂，在体外和体内均具有显着的抗癌功效。

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更新日期：2023-01-24

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