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Dopamine D3/D2 Receptor Ligands Based on Cariprazine for the Treatment of Psychostimulant Use Disorders That May Be Dual Diagnosed with Affective Disorders
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-01-20 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01624 Emma S Gogarnoiu 1 , Caleb D Vogt 1 , Julie Sanchez 2, 3 , Alessandro Bonifazi 1 , Elizabeth Saab 1 , Anver Basha Shaik 1 , Omar Soler-Cedeño 1 , Guo-Hua Bi 1 , Benjamin Klein 1 , Zheng-Xiong Xi 1 , J Robert Lane 2, 3 , Amy Hauck Newman 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-01-20 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01624 Emma S Gogarnoiu 1 , Caleb D Vogt 1 , Julie Sanchez 2, 3 , Alessandro Bonifazi 1 , Elizabeth Saab 1 , Anver Basha Shaik 1 , Omar Soler-Cedeño 1 , Guo-Hua Bi 1 , Benjamin Klein 1 , Zheng-Xiong Xi 1 , J Robert Lane 2, 3 , Amy Hauck Newman 1
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Highly selective dopamine D3 receptor (D3R) partial agonists/antagonists have been developed for the treatment of psychostimulant use disorders (PSUD). However, none have reached the clinic due to insufficient potency/efficacy or potential cardiotoxicity. Cariprazine, an FDA-approved drug for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder, is a high-affinity D3R partial agonist (Ki = 0.22 nM) with 3.6-fold selectivity over the homologous dopamine D2 receptor (D2R). We hypothesized that compounds that are moderately D3R/D2R-selective partial agonists/antagonists may be effective for the treatment of PSUD. By systematically modifying the parent molecule, we discovered partial agonists/antagonists, as measured in bioluminescence resonance energy transfer (BRET)-based assays, with high D3R affinities (Ki = 0.14–50 nM) and moderate selectivity (<100-fold) over D2R. Cariprazine and two lead analogues, 13a and 13e, decreased cocaine self-administration (FR2; 1–10 mg/kg, i.p.) in rats, suggesting that partial agonists/antagonists with modest D3R/D2R selectivity may be effective in treating PSUD and potentially comorbidities with other affective disorders.
中文翻译：
基于卡利拉嗪的多巴胺 D3/D2 受体配体用于治疗可能与情感障碍双重诊断的精神兴奋剂使用障碍
高选择性多巴胺 D 3受体 (D 3 R) 部分激动剂/拮抗剂已被开发用于治疗精神兴奋剂使用障碍 (PSUD)。然而，由于效力/功效不足或潜在的心脏毒性，尚未进入临床。 Cariprazine 是 FDA 批准的用于治疗精神分裂症和双相情感障碍的药物，是一种高亲和力 D 3 R 部分激动剂 ( K i = 0.22 nM)，其选择性是同源多巴胺 D 2受体 (D 2 R) 的 3.6 倍。我们假设中等 D 3 R/D 2 R 选择性部分激动剂/拮抗剂的化合物可能对 PSUD 的治疗有效。通过系统地修饰母体分子，我们发现了部分激动剂/拮抗剂（在基于生物发光共振能量转移 (BRET) 的测定中测量）具有高 D 3 R 亲和力 ( K i = 0.14–50 nM) 和中等选择性 (<100-折叠 id=63>2 R. 卡利拉嗪和两种先导类似物13a和13e减少大鼠体内可卡因自我给药（FR2；1-10 mg/kg，腹腔注射），表明具有适度 D 3 R/ 的部分激动剂/拮抗剂D 2 R 选择性可能有效治疗 PSUD 和其他情感障碍的潜在合并症。
更新日期：2023-01-20
中文翻译：
基于卡利拉嗪的多巴胺 D3/D2 受体配体用于治疗可能与情感障碍双重诊断的精神兴奋剂使用障碍
高选择性多巴胺 D 3受体 (D 3 R) 部分激动剂/拮抗剂已被开发用于治疗精神兴奋剂使用障碍 (PSUD)。然而，由于效力/功效不足或潜在的心脏毒性，尚未进入临床。 Cariprazine 是 FDA 批准的用于治疗精神分裂症和双相情感障碍的药物，是一种高亲和力 D 3 R 部分激动剂 ( K i = 0.22 nM)，其选择性是同源多巴胺 D 2受体 (D 2 R) 的 3.6 倍。我们假设中等 D 3 R/D 2 R 选择性部分激动剂/拮抗剂的化合物可能对 PSUD 的治疗有效。通过系统地修饰母体分子，我们发现了部分激动剂/拮抗剂（在基于生物发光共振能量转移 (BRET) 的测定中测量）具有高 D 3 R 亲和力 ( K i = 0.14–50 nM) 和中等选择性 (<100-折叠 id=63>2 R. 卡利拉嗪和两种先导类似物13a和13e减少大鼠体内可卡因自我给药（FR2；1-10 mg/kg，腹腔注射），表明具有适度 D 3 R/ 的部分激动剂/拮抗剂D 2 R 选择性可能有效治疗 PSUD 和其他情感障碍的潜在合并症。
京公网安备 11010802027423号