肿瘤固有的 YTHDF1 通过促进 MHC-I 降解来驱动免疫逃避和对免疫检查点抑制剂的抵抗,Nature Communications

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肿瘤固有的 YTHDF1 通过促进 MHC-I 降解来驱动免疫逃避和对免疫检查点抑制剂的抵抗
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-01-17 , DOI: 10.1038/s41467-022-35710-7
Wanzun Lin _{1,

2,

3} , Li Chen _{1,

2,

3} , Haojiong Zhang _{2,

3,

4} , Xianxin Qiu _{2,

3,

4} , Qingting Huang _{2,

3,

4} , Fangzhu Wan _{1,

2,

3} , Ziyu Le _{1,

2,

3} , Shikai Geng _{1,

2,

3} , Anlan Zhang _{1,

2,

3} , Sufang Qiu ₅ , Long Chen ₆ , Lin Kong _{1,

2,

3} , Jiade J Lu _{2,

3,

4}

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鉴于其对免疫治疗反应的潜在影响，最近描述的 RNA 甲基化在调节免疫细胞浸润到肿瘤中的作用引起了人们的兴趣。YTHDF1 是一种多功能且功能强大的 m6A 阅读器，但对其对免疫逃避的影响的了解有限。在这里，我们发现肿瘤固有的 YTHDF1 驱动免疫逃避和免疫检查点抑制剂 (ICI) 抵抗。此外，YTHDF1 缺乏会将冷肿瘤转化为反应性热肿瘤，从而提高 ICI 疗效。从机制上讲，YTHDF1 缺陷会抑制溶酶体基因的翻译并限制主要组织相容性复合物 I 类 (MHC-I) 和抗原的溶酶体蛋白水解，最终恢复肿瘤免疫监视。此外，我们设计了一个系统，用于外泌体介导的 CRISPR/Cas9 递送以在体内靶向 YTHDF1，导致 YTHDF1 耗尽和抗肿瘤活性。我们的研究结果阐明了肿瘤固有的 YTHDF1 在驱动免疫逃逸中的作用及其潜在机制。

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更新日期：2023-01-18

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