Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2023-01-17 , DOI: 10.1038/s41419-023-05569-7 Francesca Ippolito 1 , Veronica Consalvi 1 , Valeria Noce 1 , Cecilia Battistelli 1 , Carla Cicchini 1 , Marco Tripodi 1, 2 , Laura Amicone 1 , Alessandra Marchetti 1
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YES 相关蛋白 (YAP) 是一种转录辅助因子，通过整合多个细胞自主和微环境线索，在调节多个生理病理细胞过程中发挥关键作用。YAP 是 Hippo 通路的主要下游效应器，Hippo 通路是一种能够转导多种细胞外信号的肿瘤抑制信号。Hippo 通路抑制 YAP 活性，因为它的激活会诱导 YAP 磷酸化和细胞质螯合。然而，最近的观察表明，YAP 活动也可以通过 Hippo 独立/整合途径进行调节，这在很大程度上仍未得到探索。在这项研究中，我们证明了细胞外信号调节激酶 5 (ERK5)/丝裂原活化蛋白激酶在调节 YAP 活性中的作用。通过ERK5抑制/沉默和过表达实验，通过使用肝干细胞、肝细胞和肝细胞癌 (HCC) 细胞系作为模型，我们提供了证据表明 ERK5 是 YAP 依赖性基因表达所必需的。从机制上讲，ERK5 控制 YAP 在靶基因启动子上的募集及其与转录伙伴 TEAD 的物理相互作用；此外，它还介导发生在细胞粘附、迁移和 TGFβ 诱导的肝细胞 EMT 中的 YAP 激活。此外，我们证明了 ERK5 信号以 LATS1/2 独立的方式调节 YAP 活动。因此，我们的观察将 ERK5 确定为 YAP 活性的一种新型上游 Hippo 独立调节剂，从而揭示了旨在干扰其功能的治疗方法的新目标。我们提供了 ERK5 是 YAP 依赖性基因表达所必需的证据。从机制上讲，ERK5 控制 YAP 在靶基因启动子上的募集及其与转录伙伴 TEAD 的物理相互作用；此外，它还介导发生在细胞粘附、迁移和 TGFβ 诱导的肝细胞 EMT 中的 YAP 激活。此外，我们证明了 ERK5 信号以 LATS1/2 独立的方式调节 YAP 活动。因此，我们的观察将 ERK5 确定为 YAP 活性的一种新型上游 Hippo 独立调节剂，从而揭示了旨在干扰其功能的治疗方法的新目标。我们提供了 ERK5 是 YAP 依赖性基因表达所必需的证据。从机制上讲，ERK5 控制 YAP 在靶基因启动子上的募集及其与转录伙伴 TEAD 的物理相互作用；此外，它还介导发生在细胞粘附、迁移和 TGFβ 诱导的肝细胞 EMT 中的 YAP 激活。此外，我们证明了 ERK5 信号以 LATS1/2 独立的方式调节 YAP 活动。因此，我们的观察将 ERK5 确定为 YAP 活性的一种新型上游 Hippo 独立调节剂，从而揭示了旨在干扰其功能的治疗方法的新目标。ERK5 控制 YAP 在靶基因启动子上的募集及其与转录伙伴 TEAD 的物理相互作用；此外，它还介导发生在细胞粘附、迁移和 TGFβ 诱导的肝细胞 EMT 中的 YAP 激活。此外，我们证明了 ERK5 信号以 LATS1/2 独立的方式调节 YAP 活动。因此，我们的观察将 ERK5 确定为 YAP 活性的一种新型上游 Hippo 独立调节剂，从而揭示了旨在干扰其功能的治疗方法的新目标。ERK5 控制 YAP 在靶基因启动子上的募集及其与转录伙伴 TEAD 的物理相互作用；此外，它还介导发生在细胞粘附、迁移和 TGFβ 诱导的肝细胞 EMT 中的 YAP 激活。此外，我们证明了 ERK5 信号以 LATS1/2 独立的方式调节 YAP 活动。因此，我们的观察将 ERK5 确定为 YAP 活性的一种新型上游 Hippo 独立调节剂，从而揭示了旨在干扰其功能的治疗方法的新目标。
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