<br>作为有效 SOS1 抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的设计、合成和生物评价,ACS Medicinal Chemistry Letters

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作为有效 SOS1 抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的设计、合成和生物评价
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-01-12 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00490
Meiying Liu _{1,

2} , Guizhen Zhou _{1,

3} , Wenhong Su _{2,

4} , Yuejiao Gu _{2,

5} , Mingshan Gao ₂ , Kun Wang _{1,

2} , Ruifeng Huo ₃ , Yupeng Li ₆ , Zehui Zhou _{2,

5} , Kaixian Chen _{1,

3,

5} , Mingyue Zheng _{3,

5,

7} , Sulin Zhang ₃ , Tianfeng Xu _{1,

2,

5,

7}

Affiliation

使用小分子调节剂来靶向鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS1 已被证明是治疗各种 KRAS 驱动的癌症的一种有前途的策略。在本研究中，我们以吡啶并[2,3- d ]pyrimidin-7-one支架设计并合成了一系列新型SOS1抑制剂。一种代表性化合物8u在生化测定和 3-D 细胞生长抑制测定中均显示出与报道的 SOS1 抑制剂 BI-3406 相当的活性。化合物8u对一组 KRAS G12 突变的癌细胞系具有良好的细胞活性，并抑制 MIA PaCa-2 和 AsPC-1 细胞中下游 ERK 和 AKT 的激活。此外，与 KRAS G12C 或 G12D 抑制剂联合使用时，它显示出协同抗增殖作用。对新化合物的进一步修饰可能会给我们带来一种有前景的 SOS1 抑制剂，其具有良好的药物特性，可用于治疗 KRAS 突变患者。

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更新日期：2023-01-12

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