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p53-TLR3 轴通过 IRF3 诱导 BMPR2 改善肺动脉高压
iScience ( IF 4.6 ) Pub Date : 2023-01-05 , DOI: 10.1016/j.isci.2023.105935
Aneel R Bhagwani 1 , Mehboob Ali 1 , Bryce Piper 1 , Mingjun Liu 2 , Jaylen Hudson 1 , Neil Kelly 2 , Srimathi Bogamuwa 1 , Hu Yang 3 , James D Londino 1 , Joseph S Bednash 1 , Daniela Farkas 1 , Rama K Mallampalli 1 , Mark R Nicolls 4, 5 , John J Ryan 6 , A A Roger Thompson 7 , Stephen Y Chan 2 , Delphine Gomez 2 , Elena A Goncharova 8 , Laszlo Farkas 1
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肺动脉高压（PAH）的特征是致病性和异常内皮细胞（EC），一个潜在的起源是克隆选择。我们通过调节骨形态发生蛋白 (BMPR2) 信号传导，研究了 p53 和 Toll 样受体 3 (TLR3) 在克隆扩张和肺动脉高压 (PH) 中的作用。 PAH患者的ECs p53表达减少。 EC 特异性 p53 敲除夸大了 PH，克隆扩增降低了大鼠肺 CD117 EC 中 p53 和 TLR3 的表达。 p53 降解减少 (Nutlin 3a) 消除了克隆 EC 扩增，诱导了 TLR3 和 BMPR2，并改善了 PH。聚肌苷/聚胞苷酸 [Poly(I:C)] 通过增强干扰素调节因子 3 (IRF3) 与 BMPR2 启动子的结合，增加 EC 中的 BMPR2 信号传导，并降低 p53 小鼠的 PH，但不会降低 TLR3 下游信号传导受损的小鼠的 PH。我们的数据表明 p53/TLR3/IRF3 轴调节 EC 中的 BMPR2 表达和信号传导。该链接可用于治疗 PH。
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