发现作为新型肿瘤免疫治疗剂的强效和高选择性 PARP7 抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

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发现作为新型肿瘤免疫治疗剂的强效和高选择性 PARP7 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-28 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01452
Hongfeng Gu ₁ , Wenxin Yan ₂ , Yong Wang ₂ , Wenbo Xu ₂ , Lei Huang ₂ , Jieping Yang ₂ , Bingxin Zhai ₂ , Hong Wang ₃ , Yupei Su ₃ , Qihua Zhu ₂ , Beibei Liu ₂ , Haiping Hao _{1,

3} , Yi Zou ₂ , Yungen Xu _{1,

2}

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PARP7 是一种聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶，已被确定为 I 型干扰素 (IFN) 信号传导的负调节因子。PARP7 的过度表达通常存在于多种癌症中，可导致 I 型干扰素信号传导和先天免疫反应受到抑制。在此，我们描述了化合物I-1的发现，这是一种新型 PARP7 抑制剂，具有高抑制效力 (IC ₅₀ = 7.6 nM) 并且对 PARP7 的选择性高于其他 PARP。特别是，I-1在小鼠体内具有优异的药代动力学特性和低毒性，并且表现出比RBN-2397显着更强的体内抗肿瘤效力（TGI：67%）(TGI: 30%) 在 CT26 同源小鼠模型中不添加 1-氨基苯并三唑（一种非选择性和不可逆的细胞色素 P450 抑制剂）。我们的研究结果表明，I-1主要通过肿瘤微环境中的 PARP7 抑制充当免疫激活剂，这突出了I-1作为肿瘤免疫治疗剂的潜在优势。

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更新日期：2022-12-28

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