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DS-9300 的发现:一种高效、选择性和每日一次的口服 EP300/CBP 组蛋白乙酰转移酶抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01641
Ryutaro Kanada 1 , Yoshiko Kagoshima 1 , Takashi Suzuki 1 , Akifumi Nakamura 1 , Hideaki Funami 1 , Jun Watanabe 1 , Masayoshi Asano 1 , Mizuki Takahashi 2 , Osamu Ubukata 2 , Kanae Suzuki 1 , Tomoya Aikawa 1 , Kazumi Sato 2 , Megumi Goto 1 , Genzui Setsu 1 , Kentaro Ito 1 , Kawori Kihara 2 , Mutsumi Kuroha 2 , Takashi Kohno 3 , Hideaki Ogiwara 4 , Takeshi Isoyama 1 , Yuichi Tominaga 1 , Saito Higuchi 1 , Hiroyuki Naito 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01641
Ryutaro Kanada 1 , Yoshiko Kagoshima 1 , Takashi Suzuki 1 , Akifumi Nakamura 1 , Hideaki Funami 1 , Jun Watanabe 1 , Masayoshi Asano 1 , Mizuki Takahashi 2 , Osamu Ubukata 2 , Kanae Suzuki 1 , Tomoya Aikawa 1 , Kazumi Sato 2 , Megumi Goto 1 , Genzui Setsu 1 , Kentaro Ito 1 , Kawori Kihara 2 , Mutsumi Kuroha 2 , Takashi Kohno 3 , Hideaki Ogiwara 4 , Takeshi Isoyama 1 , Yuichi Tominaga 1 , Saito Higuchi 1 , Hiroyuki Naito 1
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组蛋白乙酰化是组蛋白的翻译后修饰,由组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 催化,在细胞过程中起着重要作用。EP300/CBP 的 HAT 结构域最近已成为癌症治疗的潜在药物靶点。在这里,我们描述了新型、高效和选择性 EP300/CBP HAT 抑制剂 DS-9300 的鉴定。我们的优化工作使用基于结构的药物设计方法,该方法基于与化合物2和3复合的 EP300 HAT 结构域的共晶结构导致鉴定出具有低纳摩尔 EP300 HAT 抑制效力和抑制组蛋白 H3K27 细胞乙酰化能力的化合物。该系列药物动力学特性的优化导致化合物具有出色的口服全身暴露,每日一次口服16 (DS-9300) 在阉割的 VCaP 异种移植小鼠模型中显示出有效的抗肿瘤作用,而体重没有显着减轻。
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更新日期:2022-12-26
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