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Small-Molecule Cyanamide Pan-TEAD·YAP1 Covalent Antagonists
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01189 Khuchtumur Bum-Erdene 1 , I-Ju Yeh 1 , Giovanni Gonzalez-Gutierrez 2 , Mona K Ghozayel 1 , Karen Pollok 3 , Samy O Meroueh 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01189 Khuchtumur Bum-Erdene 1 , I-Ju Yeh 1 , Giovanni Gonzalez-Gutierrez 2 , Mona K Ghozayel 1 , Karen Pollok 3 , Samy O Meroueh 1
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Transcriptional enhanced associate domains (TEADs) are transcription factors that bind to cotranscriptional activators like the yes-associated protein (YAP) or its paralog transcriptional coactivator with a PDZ-binding motif (TAZ). TEAD·YAP/TAZ target genes are involved in tissue and immune homeostasis, organ size control, tumor growth, and metastasis. Here, we report isoindoline and octahydroisoindole small molecules with a cyanamide electrophile that forms a covalent bond with a conserved cysteine in the TEAD palmitate-binding cavity. Time- and concentration-dependent studies against TEAD1-4 yielded second-order rate constants kinact/KI greater than 100 M–1 s–1. Compounds inhibited YAP1 binding to TEADs with submicromolar IC50 values. Cocrystal structures with TEAD2 enabled structure–activity relationship studies. In mammalian cells, compounds suppressed CTGF mRNA levels and inhibited TEAD1-4 transcriptional activity with submicromolar IC50 values. Inhibition of TEAD binding to YAP1 in mammalian cells was also observed. Several compounds inhibited the cell viability of sarcoma, hepatocellular carcinoma, glioblastoma, and breast cancer cells with single-digit micromolar IC50 values.
中文翻译：
小分子氰胺泛TEAD·YAP1共价拮抗剂
转录增强关联结构域 (TEAD) 是与协同转录激活因子结合的转录因子，如 yes 相关蛋白 (YAP) 或其具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 的旁系同源转录共激活因子。TEAD·YAP/TAZ靶基因参与组织和免疫稳态、器官大小控制、肿瘤生长和转移。在这里，我们报告了异吲哚啉和八氢异吲哚小分子与氨基氰亲电子试剂的关系，该亲电子试剂与 TEAD 棕榈酸酯结合腔中的保守半胱氨酸形成共价键。针对 TEAD1-4 的时间和浓度依赖性研究产生了大于 100 M –1 s –1的二阶速率常数k inact / K I. 化合物以亚微摩尔 IC 50值抑制 YAP1 与 TEAD 的结合。具有 TEAD2 的共晶结构使构效关系研究成为可能。在哺乳动物细胞中，化合物抑制 CTGF mRNA 水平并抑制 TEAD1-4 转录活性，具有亚微摩尔 IC 50值。还观察到哺乳动物细胞中 TEAD 与 YAP1 的结合受到抑制。几种化合物抑制肉瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞的细胞活力，IC 50值为个位数微摩尔。
更新日期：2022-12-23
中文翻译：
小分子氰胺泛TEAD·YAP1共价拮抗剂
转录增强关联结构域 (TEAD) 是与协同转录激活因子结合的转录因子，如 yes 相关蛋白 (YAP) 或其具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 的旁系同源转录共激活因子。TEAD·YAP/TAZ靶基因参与组织和免疫稳态、器官大小控制、肿瘤生长和转移。在这里，我们报告了异吲哚啉和八氢异吲哚小分子与氨基氰亲电子试剂的关系，该亲电子试剂与 TEAD 棕榈酸酯结合腔中的保守半胱氨酸形成共价键。针对 TEAD1-4 的时间和浓度依赖性研究产生了大于 100 M –1 s –1的二阶速率常数k inact / K I. 化合物以亚微摩尔 IC 50值抑制 YAP1 与 TEAD 的结合。具有 TEAD2 的共晶结构使构效关系研究成为可能。在哺乳动物细胞中，化合物抑制 CTGF mRNA 水平并抑制 TEAD1-4 转录活性，具有亚微摩尔 IC 50值。还观察到哺乳动物细胞中 TEAD 与 YAP1 的结合受到抑制。几种化合物抑制肉瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞的细胞活力，IC 50值为个位数微摩尔。
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