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咪唑并[1,2-a]吡嗪和咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的功能导向合成作为有效的PI3K/mTOR双重抑制剂
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2022-12-20 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.115030 Chuchu Li 1 , Yuqiao Han 2 , Zhengyang Wang 2 , Yanan Yu 2 , Chen Wang 3 , Ziwei Ren 2 , Yanzhi Guo 2 , Tong Zhu 2 , XuWen Li 4 , Suzhen Dong 2 , Mingliang Ma 5
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更新日期：2022-12-20
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2022-12-20 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.115030 Chuchu Li 1 , Yuqiao Han 2 , Zhengyang Wang 2 , Yanan Yu 2 , Chen Wang 3 , Ziwei Ren 2 , Yanzhi Guo 2 , Tong Zhu 2 , XuWen Li 4 , Suzhen Dong 2 , Mingliang Ma 5
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PI3K-Akt-mTOR信号通路是人类恶性肿瘤中高度频繁激活的信号转导通路，一直是抗肿瘤药物发现的热门靶点。基于我们前期的研究，进行了咪唑并[1,2- a ]吡嗪和咪唑并[1,2- b ]哒嗪的功能导向合成（FOS），并评估了它们的体外和体内抗癌活性。其中，化合物42表现出优异的PI3K/mTOR双重抑制活性，对PI3Kα和mTOR的IC 50值分别为0.06 nM和3.12 nM，远优于我们之前报道的化合物15a。此外，化合物42表现出显着的体外和体内抗肿瘤活性、良好的激酶选择性、低肝毒性、适度的血浆清除率和可接受的口服生物利用度，是一种有前途的PI3K/mTOR靶向抗癌药物候选物。
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