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Discovery of Macrocycle-Based HPK1 Inhibitors for T-Cell-Based Immunotherapy
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01551 Ming-Shu Wang 1 , Zhi-Zheng Wang 1 , Zi-Long Li 1 , Yi Gong 1 , Cheng-Xiang Duan 1 , Qian-Hui Cheng 1 , Wei Huang 1 , Guang-Fu Yang 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01551 Ming-Shu Wang 1 , Zhi-Zheng Wang 1 , Zi-Long Li 1 , Yi Gong 1 , Cheng-Xiang Duan 1 , Qian-Hui Cheng 1 , Wei Huang 1 , Guang-Fu Yang 1
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Hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) is a negative regulator of T-cell activation, and targeting HPK1 is considered a promising strategy for improving responses to antitumor immune therapies. The biggest challenge of HPK1 inhibitor design is to achieve a higher selectivity to GLK, an HPK1 homology protein as a positive regulator of T-cell activation. Herein, we report the design of a series of macrocycle-based HPK1 inhibitors via a conformational constraint strategy. The identified candidate compound 5i exhibited HPK1 inhibition with an IC50 value of 0.8 nM and 101.3-fold selectivity against GLK. Compound 5i also displayed good oral bioavailability (F = 27–49%) in mice and beagles and favorable metabolic stability (T1/2 > 186.4 min) in human liver microsomes. More importantly, compound 5i demonstrated a clear synergistic effect with anti-PD-1 in both MC38 (MSI) and CT26 (MSS) syngeneic tumor mouse models. These results showed that compound 5i has a great potential in immunotherapy.
中文翻译:
发现用于基于 T 细胞的免疫疗法的基于大环化合物的 HPK1 抑制剂
造血祖细胞激酶 1 (HPK1) 是 T 细胞活化的负调节因子,靶向 HPK1 被认为是改善抗肿瘤免疫疗法反应的有前途的策略。HPK1 抑制剂设计的最大挑战是实现对 GLK 的更高选择性,GLK 是一种 HPK1 同源蛋白,可作为 T 细胞活化的正调节剂。在此,我们通过构象约束策略报告了一系列基于大环的 HPK1 抑制剂的设计。确定的候选化合物5i表现出 HPK1 抑制作用,IC 50值为 0.8 nM,对 GLK 的选择性为 101.3 倍。化合物5i在小鼠和比格犬中也表现出良好的口服生物利用度 ( F = 27–49%) 和良好的代谢稳定性 ( T1/2 > 186.4 分钟)在人肝微粒体中。更重要的是,化合物5i在 MC38 (MSI) 和 CT26 (MSS) 同源肿瘤小鼠模型中均显示出与抗 PD-1 的明显协同作用。这些结果表明化合物5i在免疫治疗方面具有巨大的潜力。
更新日期:2022-12-21
中文翻译:
发现用于基于 T 细胞的免疫疗法的基于大环化合物的 HPK1 抑制剂
造血祖细胞激酶 1 (HPK1) 是 T 细胞活化的负调节因子,靶向 HPK1 被认为是改善抗肿瘤免疫疗法反应的有前途的策略。HPK1 抑制剂设计的最大挑战是实现对 GLK 的更高选择性,GLK 是一种 HPK1 同源蛋白,可作为 T 细胞活化的正调节剂。在此,我们通过构象约束策略报告了一系列基于大环的 HPK1 抑制剂的设计。确定的候选化合物5i表现出 HPK1 抑制作用,IC 50值为 0.8 nM,对 GLK 的选择性为 101.3 倍。化合物5i在小鼠和比格犬中也表现出良好的口服生物利用度 ( F = 27–49%) 和良好的代谢稳定性 ( T1/2 > 186.4 分钟)在人肝微粒体中。更重要的是,化合物5i在 MC38 (MSI) 和 CT26 (MSS) 同源肿瘤小鼠模型中均显示出与抗 PD-1 的明显协同作用。这些结果表明化合物5i在免疫治疗方面具有巨大的潜力。